엘리퀴스, 미국 메디케어 데이터 분석 통해
와파린 대비 유의하게 낮은 뇌졸중 또는 전신색전증 위험 및
낮은 주요 출혈 발생률 확인
브리스톨-마이어스 스퀴브(BMS) 와 화이자가 미국 메디케어(미국 노인의료보험) 데이터베이스를 활용해 직접 경구용 항응고제(DOAC, Direct Oral Anticoagulants) 혹은 와파린 치료를 받은 NVAF 환자(비판막성 심방세동)를 대상으로, 뇌졸중 또는 전신색전증 및 주요 출혈 위험을 비교한 리얼월드 데이터 분석 결과를 지난 17일 발표했다.
이번 연구에서 (연구명: 미국 메디케어 가입자 중 비판막성 심방세동 환자에서 아픽사반, 다비가트란, 리바록사반의 와파린 대비 효과 및 안전성(Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Compared to Warfarin among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients in the U.S. Medicare Population)), 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)가 와파린 대비 뇌졸중 또는 전신색전증 및 주요 출혈 발생률이 유의하게 낮은 것으로 확인됐다.[i] 무작위 임상시험의 결과를 보강하는 이번 데이터는 워싱턴D.C. 에서 개최되는 제66회 미국심장학회(ACC) 연례 회의에서 발표됐다.
이번 관찰적 연구는 미국 메디케어 데이터베이스를 활용해 2013년 1월 1일부터 2014년 12월 31일까지 경구용 항응고제를 새롭게 처방 받은 65세 이상 환자 (186,132명, 포함 및 제외 기준 적용)의 진료 및 처방약물에 대한 건강보험 청구 데이터를 토대로 분석되었다. 연구 결과는 인구통계학 및 임상적 특징을 고려해 엘리퀴스 또는 와파린 치료를 받은 41,606 명(엘리퀴스군과 와파린군 각각 20,803명)의 환자가 포함되었다. 매칭된 엘리퀴스-와파린 코호트는 평균 연령 78세, HAS-BLED 점수 3.3과, 각각의 평균 추적기간 5.7개월과 6.5개월, 각각의 평균 CHA2DS2-VASc 점수 4.6과 4.7로 구성됐다. CHA2DS2-VASc 점수는 심방세동 환자에서의 뇌졸중 위험을 추정하는 데 사용되며, HAS-BLED 점수는 심방세동 환자에서의 주요 출혈 위험을 측정하는 데 도움이 된다. 리얼월드 데이터 분석은 치료제의 효과 및 안전성을 검증하는 단독 증거로 사용될 수 없으며 인과관계가 아닌 연관성만을 평가할 수 있다.[ii],[iii]
이번 연구를 이끈 미국 캘리포니아대학교(UC Irvine) 의과대학 알페쉬 아민(Alpesh Amin, M.D.) 교수는 "이번 대규모 미국 메디케어 데이터베이스 분석과 같은 연구 결과는 실제 임상 환경에서 환자들이 경구용 항응고제에 어떻게 반응하는지에 대해 과학적 지식의 폭과 깊이를 더해줌으로써 무작위 3상 임상시험의 결과를 보강한다"며 "비판막성 심방세동 환자의 다양성을 감안했을 때 리얼월드 데이터 분석은 무작위 임상시험 데이터에 추가적인 정보를 제공한다"고 설명했다.
이번 분석 결과에 따르면, 엘리퀴스 치료군에서 뇌졸중 또는 전신색전증의 위험(HR: 0.40, 95% CI: 0.31-0.53; p<0.0001) 및 주요 출혈 발생률(HR: 0.51, 95% CI: 0.44-0.58; p<0.0001)이 와파린 대비 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 엘리퀴스-와파린 코호트 결과는 무작위 3상 임상시험인 ARISTOTLE 의 결과를 보강하는 것이다.[iv]
화이자 글로벌 이노베이티브 헬스 사업부의 의학부 총괄을 맡고 있는 로리 오코너(Rory O'Connor) 는 "미국 메디케어 시스템은 2백만 명의 항응고제 치료 환자를 포함, 5천 7백만 명 이상의 미국인[v]이 가입되어 있다"며 "건강 개입(health intervention) 관련 데이터에 대한 이해 증진을 위해 리얼월드 데이터 활용이 증가하는 추세다. 메디케어 및 메디케이드 서비스 센터의 자료와 같이 규모가 크고 대표적이며 익명화된 데이터 기반이 등장하면서 의료진의 치료 결정에 활용할 수 있는 추가 정보를 제공할 수 있게 되었다"고 전했다.
BMS 엘리퀴스 개발 수석 크리스토프 쾨넨 부사장(Christoph Koenen, M.D.MBA) 은 "BMS와 화이자는 비판막성 심방세동과 정맥혈전색전증 환자 치료에 추가적인 정보 제공을 위한 연구에 지속적으로 대대적인 투자를 하고 있다"며 "양사의 리얼월드 데이터 프로그램인ACROPOLIS™는 환자의 의료 기록, 진료 및 처방약물에 대한 건강보험 청구 데이터, 국가 보건의료 데이터 시스템 등을 비롯한 일상적인 임상 환경에서의 세계적인 데이터베이스를 분석해 근거를 보강하는 것을 목적으로 하고 있다"고 전했다.
연구 방법
이번 연구에는 엘리퀴스 외에 와파린과 비교하는 2개DOAC(리바록사반과 다비가트란) 환자군을 포함한다. 분석은 최소 1년 동안 경구용 항응고제를 복용하지 않은 65세 이상의 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 실시했다. 환자는 최소 12개월동안 의료 및 약물 혜택을 포함한 의료보험 등록을 지속해왔어야 한다. 판막성 심장병, 일시적 심방세동, 정맥혈전색전증, 판막 수술 혹은 수술, 임신 기간 12개월에 해당하는 환자는 제외한다.
이 분석은 비교 효과 연구를 위한 국제 의약품경제성 평가 및 성과 연구학회(International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, ISPOR) 가이드라인에 따라 설계되었으며, 여기에는 연구 질문 개발, 분석학적 계획의 투명성, 교락요인의 관리에 대한 권장사안을 포함하고 있다.[vi],[vii],[viii] 코호트 전반에 걸쳐 인구통계학 및 임상적 특징의 균형을 맞추는 일대일 성향점수(propensity score matching, PSM)를 적용했다. 일차 ICD-9 내원환자 청구 코드를 토대로 뇌졸중/전신색전증 및 주요 출혈의 위험비(HR)를 추산하기 위해 콕스 비례위험 모형을 사용했다.
리얼월드 데이터 분석 및 미국 메디케어 데이터베이스 분석의 한계점
리얼월드 데이터는 일상적인 진료 환경에서 치료제가 어떻게 작용하는지에 대한 추가적인 정보를 제공함으로써 무작위 임상시험 데이터를 잠재적으로 보강할 수 있다. 리얼월드 데이터 분석에는 몇 가지 한계점이 있는데 그 예로, 사용된 데이터의 출처 및 유형이 결과와 평가변수의 일반성을 제한할 수 있는 점을 들 수 있다. DOAC간의 일대일 직접 비교연구가 실시된 적이 없다는 사실을 주지해야 한다.
미국 메디케어 데이터베이스 분석에서 치료범위 정보에 있어 검사 결과와 시기가 제공되지 않았다. 진단은 ICD-9 코드를 통해 확인되었으며, 의약품 처방은 처방 청구를 통해 확인되었다. 기저선에서 치료 코호트 모두에 대해 미리 정의된 인구통계학 및 임상적 특징의 균형을 맞추는 방식으로 무작위를 모방하기 위한 성향점수가 사용되었다. 성향점수를 활용한 관찰적 연구임에 따라, 관찰되지 않은 교락요인(예. 실험값 및 환자 선호도)등 통제가 불가능한 요소가 존재할 수 있다. 다른 어떠한 실제 데이터 분석과 마찬가지로 결측값, 코딩 오류, 임상적 정확성 부족이 편향을 불러왔을 수 있다.
이 같은 한계 때문에 관찰적 리얼월드 데이터 분석은 치료제의 효능 및/또는 안전성을 검증하는 단독 증거로 사용될 수 없다. 비교 효과 연구는 연관성만을 측정할 수 있을 뿐 인과성을 측정할 수 없다. 2,3
참고자료[ix]
<연구 요약>
l 주제: 미국 메디케어 가입자 중 비판막성 심방세동 환자에서 아픽사반, 다비가트란, 리바록사반의 와파린 대비 효과 및 안전성(Effectiveness and Safety of Apixaban, Dabigatran, and Rivaroxaban Compared to Warfarin among Non-Valvular Atrial Fibrillation Patients in the U.S. Medicare Population)
l 개요
- 연구진: Alpesh Amin, Allison Keshishian, Jeffrey Trocio, Hannah Le, Oluwaseyi Dina, Qisu Zhang, Onur Baser, Lien Vo
- 분석 대상: 미국 메디케어 데이터베이스를 활용해 2013년 1월 1일부터 2014년 12월 31일까지 경구용 항응고제를 새롭게 처방 받은 65세 이상 환자 (186,132명)의 병원 기록을 토대로 분석
。 아픽사반 VS 와파린 (N=20,803)
。 다비가트란 VS 와파린 (N=16,731)
。 리바록사반 VS 와파린(n=52,476)
l 주요 결과
- 아픽사반 치료군에서 뇌졸중 또는 전신색전증의 위험(HR: 0.40, 95% CI: 0.31-0.53; p<0.0001) 및 주요 출혈 발생률(HR: 0.51, 95% CI: 0.44-0.58; p<0.0001)이 와파린 대비 유의하게 낮은 것으로 나타남
- 다비가트란 치료군의 경우 뇌졸중 또는 전식색전증 위험은 와파린 대비 유사하게(HR: 0.94, 95% CI: 0.74-1.21; p<0.647), 주요 출혈 발생률은 유의하게 낮은 것으로(HR: 0.79, 95% CI: 0.69-0.91; p<0.001) 나타남
- 리바록사반 치료군의 경우 와파린 대비 뇌졸중 또는 전신색전증 위험은 낮게(HR: 0.72, 95% CI: 0.63-0.83; p<0.0001), 주요 출혈 발생률은 높게(HR: 1.17, 95% CI: 1.10-1.26; p<0.0001) 나타남
엘리퀴스(Eliquis®)에 대해
엘리퀴스는 경구용 혈액 응고인자 Xa 억제제로, 중요한 혈액 응고 단백질인 Xa 인자를 억제하여 트롬빈 생성과 혈액 응고를 막아준다. 엘리퀴스는 7건의 3상 임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초하여 국내에서 비판막성 심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인 환자에서 정맥혈전색전증의 예방 용도, 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료 용도, 초기 치료 이후 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발 위험을 감소시키는 용도로 승인 받은 처방의약품이다.[x]
ARSTOTLE에 대해
ARISTOTLE(Apixaban for Reduction In STroke and Other ThromboemboLic Events in Atrial Fibrillation) 연구는 뇌졸중이나 전신색전증 예방에 있어서 와파린 대비 아픽사반의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계되었다. ARISTOTLE 연구에는 18,201명의 환자들이 무작위로 배정되었다 (9,120 명은 아픽사반, 9,081명은 와파린으로 배정). ARISTOTLE은 비판막성 심방세동이나 심방조동을 앓고 있으면서 최소한 한 개의 추가 뇌졸중 위험 인자를 가진 환자들을 대상으로 실시된 활성 대조군 무작위 이중맹검 다국가 임상 시험이었다. 환자들은 1일 2회 경구용 아픽사반 5mg (또는 일부 선별된 환자들의 경우 1일 2회 2.5mg: 전체 환자의 4.7%)이나 와파린(target INR 범위 2.0-3.0)으로 치료 받도록 무작위 배정되었으며, 중앙값 1.8년의 기간 동안 추적 관찰되었다.
BMS/화이자 협력에 대해
2007년 화이자와 브리스톨-마이어스 스퀴브 (Bristol-Myers Squibb)는 브리스톨-마이어스 스퀴브가 발견한 경구용 항응고제 연구 신약인 아픽사반의 개발과 상용화를 위해 글로벌 협력을 체결했다. 이 같은 글로벌 제휴를 통해 심혈관 치료제 개발과 상용화 분야에서 브리스톨-마이어스 스퀴브가 오랫동안 쌓은 장점과 심혈관 의약품 분야에서 화이자가 보유하고 있는 글로벌 차원의 규모와 전문성이 결합되고 있다.
한국 BMS제약
한국BMS제약은 세계적인 스페셜티 케어 전문 바이오 제약회사인 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 한국 자회사로, “혁신적인 의약품을 연구개발, 공급해 환자들이 중증질환을 극복할 수 있도록 돕는다”라는 미션 아래, 암, 바이러스성 간질환, 심혈관 질환, 류마티스 관절염 등 중증질환에 대한 혁신적이고 효과적인 치료제를 공급하기 위해 바이오 의약품 연구 및 개발에 전념하는 R&D 중심의 글로벌 바이오 제약기업이다(www.bmsk.co.kr). 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 대한 더 상세한 정보는 BMS.com, 또는 LinkedIn, Twitter, YouTube에서 확인할 수 있다.
한국화이자제약
한국화이자제약은 글로벌 제약업계를 선도하는 화이자 그룹의 한국법인이다. 면역&염증, 심혈관&대사, 암, 백신, 신경과학&통증, 바이오시밀러&희귀질환 등 주요 핵심 R&D 분야와 관련된 혁신적인 치료제 및 다양한 포트폴리오 제품을 제공하고 있다. 한국화이자는 최고의 제품과 차별화된 서비스, 업계를 선도하는 프로그램을 통해 고객 만족을 실현하고 있으며, 국민 건강 증진과 국내 의약업계 발전에 기여하고 있다. 글로벌 임상시험유치∙ R&D 전문가 양성∙ 기술력 및 정보 공유∙ 전략적 제휴 노력 등 다각적인 활동을 펼쳐 국내 R&D 및 보건의료산업 발전에 끊임없이 기여하고 있다. 또한 책임 있는 기업 시민으로서 더불어 건강한 세상을 만들기 위해 ‘조손가정 행복만들기 캠페인’, ‘화이자 의학상’, ‘헬시에이징(Healthy Ageing) 캠페인 등 다양한 사회공헌 활동을 지속적으로 펼치고 있다. www.pfizer.co.kr
References
[i]Amin A, Keshishian A, Trocio J, et al. Effectiveness and safety of apixaban, dabigatran, and rivaroxaban compared to warfarin among non-valvular atrial fibrillation patients in the US Medicare population. Presented at the 66th Annual American College of Cardiology (ACC) Scientific Session; March 17, 2017; Washington, D.C.
[ii] Garrison LP, Neumann PJ, Erickson P, Marshall D, Mullins CD. Using real-world data for coverage and payment decisions: the ISPOR real-world data task force report. Value Health. 2007;10:326-335.
[iii] Hannan EL. Randomized clinical trials and observational studies. J Am Coll Cardiol Intv. 2008;1:211-217.
[iv]Granger, CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.N Engl J Med. 2011;365:981-992.
[v] Centers for Medicare & Medicaid Services. Medicare Enrollment Dashboard. Accessed March 7, 2016. Available at https://www.cms.gov/Research-Statistics-Data-and-Systems/Statistics-Trends-and-Reports/Dashboard/Medicare-Enrollment/Enrollment%20Dashboard.html.
[vi] Berger ML, Mamdani M, Atkins D, Johnson ML. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research: Defining, Reporting and Interpreting Nonrandomized Studies of Treatment Effects Using Secondary Data Sources: The ISPOR Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report—Part I. Value in Health. 2009:12(8):1044-1052.
[vii]Cox E, Martin BC, Van Staa T, et al. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research: Approaches to Mitigate Bias and Confounding in the Design of Nonrandomized Studies of Treatment Effects Using Secondary Data Sources: The International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report—Part II. Value in Health. 2009:12(8):1053-1061.
[viii]Johnson ML, Crown W, Martin BC, Dormuth CR, Siebert U. Good Research Practices for Comparative Effectiveness Research:Analytic Methods to Improve Causal Inference from Nonrandomized Studies of Treatment Effects Using Secondary Data Sources: The ISPOR Good Research Practices for Retrospective Database Analysis Task Force Report—Part III. Value in Health. 2009:12(8):1062-1073.
[ix] Abstract from ACC.17 Online Program Planner (http://abstractsonline.com/pp8/#!/4223/presentation/34500) - Last accessed 2017.03.17
[x] Eliquis Summary of Product Characteristics. 2015
