FDA 항생제 개발 지원법이 지정한 ‘감염질환인증제품(QIDP)’
첫 세프톨로잔ㆍ타조박탐 복합제, 다제내성 그람음성균 치료대안 역할 기대
한국MSD(대표이사 아비 벤쇼산) 의 새로운 항생제 ‘저박사(Zerbaxa, 성분명 세프톨로잔+타조박탐)’가 국내 시판허가를 받았다.
식품의약품안전처는 성인 환자에서 유효 균종에 의한 △복잡성 요로 감염 치료와 △복잡성 복강내 감염의 메트로니다졸 병용요법으로 저박사의 시판을 7일 승인했다. 저박사는 항녹농균 효과를 보이는 새로운 세팔로스포린계 항생제 ‘세프톨로잔’과 입증된 베타락탐 분해효소 저해제 ‘타조박탐’ 복합제로 다제내성 녹농균 및 ESBL 생성 장내세균에 in vitro 활성을 입증하였으며, 그 밖의 일부 그람음성균 및 그람양성균에도 효과를 나타낸다.
전 세계적으로 증가한 다제내성 그람음성균은 심각한 의료관련 감염 문제로 떠오르고 있다. 미국에서는 그람음성균이 중환자실의 감염 원인의 약 70%을 차지한다고 보고되었다.2 그럼에도 내성을 나타내는 그람음성균에 사용할 수 있는 효과적인 항생제 옵션은 제한적인 데다 내성 범위와 정도가 심화되고 있어3 치료대안이 요구되는 실정이다. 녹농균의 다제내성률은 약 20~30%로 보고되었으며 카바페넴에도 내성을 보이는 경우가 흔히 나타나고 있다.3 ESBL 생성 장내세균 역시 광범위한 그람음성균에 효과적인 세팔로스포린계 항생제에도 내성을 나타내 최후의 항생제라 불리는 카바페넴계 항생제 사용을 부추긴다.
이러한 가운데 미국 FDA는 항생제 개발 지원법 에 따라 저박사를 감염질환인증제품(QIDP, Qualified Infectious Disease Product)으로 지정하고 FDA 신속 허가 및 5년간의 추가 시장독점권을 부여했다. 저박사는 미국감염협회의 ‘2020년까지 10개 새로운 항생제 개발 계획(10X'20)’ 아래 특정 다제내성 그람음성균에 대한 치료제로 처음 지정되었고, 제약계의 노벨상이라 불리는 미국 프리 갈리엥(Prix Galien USA) 어워드 ‘2015 최고의 약제’ 후보에도 오른 바 있다.
저박사의 국내 허가는 18세 이상의 복잡성 요로 감염 환자 또는 복잡성 복강내 감염 환자를 대상으로 치료효과를 확인한 2건의 임상결과가 바탕이 됐다.9,10 신우신염을 포함한 복잡성 요로 감염환자 대상의 연구(ASPECT-cUTI)에서 저박사는 대조약인 레보플록사신(68.4%, n=275/402) 대비 유의하게 우수한 미생물학적 및 임상적 완치(76.9%, n=306/398) 결과를 보였다(Difference 95%CI 2•3–14•6). 또, 복잡성 복강내 감염 환자를 대상으로 한 연구(ASPECT-cIAI)에서 대조약인 메로페넴(87.3%, n=364/417)과 저박사·메트로니다졸 병용요법의 동등한 임상적 완치 효과(83.0%, n=323/389)를 확인했다(weighted difference, −4.2%; 95% CI, −8.91 to 0.54).
한국MSD 스페셜티 사업부 박선영 상무는 “저박사의 국내 허가는 우리나라가 당면한 항생제 내성문제 해결에 하나의 기점이 될 것이라 기대한다”며, “무엇보다 항생제 내성균으로 고통 받는 복잡성 복강내 감염, 복잡성 요로감염 등 중환자들의 치료에 기여할 수 있어 기쁘게 생각한다”고 전했다.
MSD는 2008년부터 세계 26개국의 500여개 병원과 협력하며 항생제 스튜어드십 에 기여하고 있다. 이를 통해 △인간과 동물에게 항생제를 적절히 사용하고 △항생제 내성균 출현을 늦추며 △항생제 생산으로 인해 환경에 미치는 영향을 줄이기 위해 노력하는 등 인간·동물·환경은 하나라는 ‘원 헬스(OneHealth)’의 가치를 지지하고 있다.
* GAIN, Generating Antibiotic Incentives Now
+ 다국가(25 개국 209 개 센터), 무작위, 이중 맹검, 이중 위약, 비열등성 시험으로 복잡성 요로감염(신우신염포함)으로 입원한 18세 이상의 성인환자 1,068명을 대상으로 7일 동안 저박사(1.5g을 매 8 시간마다 정맥투여) 또는 레보플록사신(750mg을 1 일 1 회 정맥 투여)을 투여함. 1차 결과 변수로 mMITT 집단(n=800)에서 시험약 최종 투여로부터 5-9 일 후인 TOC 방문에서의 임상적 증상의 완치 혹은 현저한 개선과 미생물학적 박멸(베이스라인 요로병원균이 104 CFU/mL미만으로 감소)을 관찰함.9
± 다국가(196개 연구 센터), 전향적, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험으로 18세 이상의 복잡성 복강내 감염 환자 993명을 대상으로 함. 4-14일 동안 메트로니다졸(500mg)과 병용하여 매 8시간마다 정맥투여한 저박사(1.5g)와 메로페넴(1g을 매 8시간마다 정맥 투여)을 비교함. 일차 평가 변수로서 MITT군(n=806)의 시험약 최초 투여로부터 24~32일 후인 TOC 방문에서의 지표감염의 징후 및 증상이 완전히 해소되거나 유의하게 개선(임상적 완치율)되었는지 관찰함.10
§ 항생제 스튜어드십(antimicrobial stewardship): 적절한 항균제를 선택하고 적절한 용량과 기간동안 투여하여 불필요한 항균제의 사용을 최소한으로 줄여 환자의 치료를 도모하기 위한 항생제 관리 활동
References
1 저박사 제품설명서, MSD Korea
2 Anton Y. Peleg et al. Hospital-Acquired Infections Due to Gram-Negative Bacteria. N Engl J Med. 2010 May 13; 362(19): 1804–1813.
3 Kang CI. 다제내성 그람음성균 감염의 항생제 치료. Korean Journal of Medicine 2015; 88(5):502-508.
4 Kang CI.다제내성 그람음성균 감염의 치료 전략. J Korean Med Assoc 2011 March; 54(3): 325-331
5 KM Papp-Wallace, et al. Carbapenems: Past, Present, and Future. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Nov; 55(11): 4943–4960.
6 Song JH, Joo EJ. 항생제 내성의 위기: 현황과 대책. J Korean Med Assoc 2010; 53(11):999-1005
7 FDA Center for Drug Evaluation and Research. Division Director Memo; NDA 206829, Ceftolozan-tazobactam. 2014. Available at <https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2014/206829Orig1s000SumR.pdf>AcessedApril,10.2017
8 IDSA, 10x'20 Progress Statement - Zerbaxa Approval Statement. December 19, 2014. Available at < http://www.idsociety.org/abxupdate2014/> Accessed April, 05. 2017
9 Wagenlehner FM, et al. Ceftolozane-tazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tract infections, including pyelonephritis: a randomised, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cUTI). Lancet. 2015;385:1949-56.
10 Solomkin J, et al. Ceftolozane/tazobactam plus metronidazole for complicated intra-abdominal infections in an era of multidrug resistance: results from a randomized, double-blind, phase 3 trial (ASPECT-cIAI). Clin Infect Dis. 2015 May 15;60(10):1462-71
