백금계 약물을 기본으로 하는 항암화학요법은 수십 년 간 많은 암 환자들에게 1차로 적용되는 기본 요법으로 사용돼 왔다2. 그러나 최근 MSD의 항 PD-1 면역항암제 ‘키트루다’가 비소세포폐암에서 백금기반 항암화학요법 대비 생존기간 향상을 입증¹하면서 항 PD-1 면역항암제가 등장한 지 불과 2년여 만에 항암 치료의 기본요법 패러다임에 변화가 일고 있다^3,4. 앞으로 '키트루다'의 행보가 어디까지 이어질지, 학계와 의료진, 암환자들의 기대가 커지고 있다.

전이를 동반한 악성 흑색종으로 투병 중이던 지미 카터 미국 전 대통령을 살린 것으로 유명한 MSD 키트루다⁵는 최근 FDA에서 비소세포폐암 1차 치료제로 승인 받았다⁶. 비소세포폐암에 대한 1차 요법으로서는 현재까지 최초이자 유일하게 FDA 승인을 받은 면역항암제인 셈이다⁶. 

이번 승인은 2016 유럽종양학회(ESMO)에서 발표된 비소세포폐암의 1차 치료제로 키트루다의 단독요법의 효능을 평가한 임상 연구 결과(KEYNOTE-024)를 기반으로 이루어졌다¹. 연구 결과, 키트루다는 PD-L1 발현율 50% 이상인 환자를 대상으로 1차 치료 단독요법으로 투여했을 때 항암화학요법 대비 진행 또는 사망위험 50% 감소, 사망 위험 40% 감소를 나타냈다¹. FDA는 이번 연구 결과를 바탕으로, 키트루다를 신속심사대상으로 지정⁶한 지 불과 두 달도 채 되지 않아 1차 치료제로 승인했다. 

폐암에서 FDA가 시스플라틴을 승인한 1978년을 기준으로 하면 표적치료제 이외에 단독 요법으로 1차 치료제가 추가된 것은 38년 만이라 더욱 의미가 있다². 이번 승인으로 키트루다는 미국 국가종합암네트워크 가이드라인(National Comprehensive Cancer Network, NCCN Guideline)에 1차 치료 옵션으로 등재됐다⁴. 

키트루다가 비소세포폐암에서 1차 치료제로 승인된 데에는 ‘PD-L1 발현율’이 중요한 요소로 작용했다. 면역항암제는 기적의 치료제라고 불리지만, 모든 환자에게서 효과가 나타나는 것은 아니다⁷. 면역항암제는 효과를 보이는 일부 환자에서 나타난 반응이 장기적으로 유지7되는 특성을 갖기 때문에 효과가 나타날 것으로 예측되는 환자를 선별하는 것이 중요하다. 그간의 KEYNOTE 임상연구를 통해 비소세포폐암 2차 치료에서 PD-L1 발현율의 역할을 확립한 데 이어, 이번 ESMO에서 발표된 결과를 통하여 PD-L1 발현율 50%가 비소세포폐암에 있어 유효한 환자 선별 기준임을 다시 한 번 확인했다. 

현재 MSD 키트루다는 미국에서 비소세포폐암 치료 시 동반진단을 통해 PD-L1 발현율 검사가 선행되도록 해 환자와 의료진 모두에게 더욱 효과적인 항암 치료 옵션을 제공하고 있다⁸. 

국내에서 폐암은 최근 10년간 전체 암 사망률 1위로⁹, 통계적으로 30분에 1명이 폐암으로 인해 사망한다¹⁰. 폐암은 국내뿐 아니라 미국에서도 암 사망률 1위를 차지¹¹하고 있을 정도로 위험한 암이다. 키트루다의 이번 폐암 관련 연구 결과와 새로운 적응증 확대가 특히 더 주목 받는 이유다. 

현재 키트루다는 미국 FDA에서 흑색종과 비소세포폐암, 재발성 또는 전이성 두경부암 치료제로⁸, 국내에서는 흑색종과 비소세포폐암의 2차 치료제로 승인을 받았다¹². 또한 향후 더욱 많은 암종의 환자를 살리기 위한 노력을 지속하고 있다. 

키트루다는 현재 위암, 방광암, 호지킨 림프종을 비롯해 30여 개 암종에서 약 360여 건의 임상연구를 진행하고 있으며, 최근에는 진행성 요로상피성 방광암에서 항암화학요법 대비 키트루다 효능을 확인한 KEYNOTE-045 결과를 발표하는 등, 다양한 임상 결과를 발표하고 있다. 

또한 12월에 열릴 미국혈액학회(ASH, American Society of Hematology)에서는 호지킨 림프종과 primary mediastinal large B-cell lymphoma를 포함한 혈액암에 관한 키트루다의 임상시험 결과가 발표될 예정이다. 인류 최대의 숙제로 남은 암을 정복하기 위해 다양한 연구와 지속적인 개발을 진행하고 있는 MSD는, 키트루다를 통해 암 없는 미래를 꿈꾸고 있다.

기존 치료 경험이 없고 PD-L1 발현율이 높은(TPS≥50%) 305명의 환자를 대상으로 표준 요법인 백금 기반의 2제 요법과 키트루다의 효과를 비교하기 위한 무작위 3상 연구이다. 치료 경험이 없고 EGFR 또는 ALK 변이가 없으며, 동반진단 'PD-L1 1HC 22C3 PharmDx test'를 통해 PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자를 대상으로 진행됐다. 또한, 본 연구에서는 305명의 환자를 무작위로 나눠 키트루다(200 mg, 3주 1회), 또는 백금 기반 화학항암제를 투여했다. 해당 연구에서 30.2% (n=500/1653)의 종양 샘플은 PD-L1 발현율이 50% 이상으로 확인됐다. 1차 유효성 평가 기준은 무진행 생존기간(PFS), 2차 평가 기준은 전체 생존기간(OS)과 전체 반응률(ORR), 안전성(Safety)이었다.

1. 흑색종: 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종의 치료.

2. 비소세포폐암: 진행성 비소세포폐암의 치료. 

PD-L1 발현 양성으로서, 백금 기반 화학요법제 치료 도중 또는 이후에 진행이 확인된 환자에게 투여한다. 다만 EGFR 또는 ALK 변이가 확인된 환자는 이 약을 투여하기 전에 이러한 변이에 대한 승인된 치료제를 투여한 후에도 질병의 진행이 확인된 경우여야 한다.

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 및 그 구성 성분에 과민증인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

자가면역질환이 있거나 만성적 혹은 재발성 자가면역질환의 기왕력이 있는 환자

3. 이상반응

1) 임상시험에서 보고된 이상반응

수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 및 전이성인 비소세포폐암의 치료에 대한 비대조, 공개라벨 임상연구 1건 및 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종의 치료에 대한 대조, 무작위배정 임상시험 두 건을 통해 이 약의 안전성을 확인하였다. 전반적으로, 흑색종 환자 1567명(이필리무맙 치료를 받은 환자 699명, 이필리무맙 치료 경험이 없는 환자 868명) 및 비소세포폐암 환자 550명에게 이 약을 투여하였다. 총 2117명(3가지 용량에 대해 시험: 3주마다 2 mg/kg 용량, 2주 또는 3주마다 10 mg/kg 용량)을 대상으로 안전성을 분석하였다. 치료 기간의 중앙값은 4.6개월(범위: 1일 ~ 28.3개월)이었고, 6개월 이상 치료받은 환자는 906명, 1년 이상 치료 받은 환자는 203명이었다. 환자의 4%가 치료 관련 이상반응으로 이 약 투여를 중단하였다. 최종 투여 후 90일째까지 보고된 치료 관련 중대한 이상반응(SAE)은 이 약을 투여 받은 환자의 9%에서 발생하였다. 발생한 치료 관련 중대한 이상반응 중 5명 이상(2117명 중)에서 발생한 이상반응은 다음과 같다. 폐렴(n=24), 대장염(n=19), 설사(n=16), 발열(n=8), 부신기능저하증(n=6), 자가면역성 간염(n=6).

2) 면역-매개 이상반응

흑색종 및 비소세포폐암 환자 2117명에 대한 면역-매개 이상반응을 제시하였다. 두 암종 간 안전성 프로파일은 유사하였다.

내분비병증

뇌하수체염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 1일 ~ 7.2개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 2.0개월(범위: 0.4개월 ~ 12.7개월)이었다. 뇌하수체염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 4명(0.2%)이었다. 7명의 환자는 뇌하수체염 증상으로부터 회복하였다. 갑상선기능항진증이 발병하는 시간의 중앙값은 1.4개월(범위: 1일 ~ 21.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.8개월(범위: 1일 ~ 12.8개월)이었다.

갑상선기능항진증으로 인해 이 약을 중단한 환자는 2명(0.1%)이었다. 42명의 환자는 갑상선기능항진증 증상으로부터 회복하였다. 갑상선기능저하증이 발병하는 시간의 중앙값은 3.5개월(범위: 0.7주 ~ 18.9개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 5.5개월(범위: 0.9주 ~ 24.3개월)이었다. 갑상선기능저하증으로 이 약을 중단한 환자는 없었다.

폐렴

폐렴이 발병하는 시간의 중앙값은 3.1개월(범위: 2일 ~ 19.3개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.6개월(범위: 0.3주 ~ 15.1개월)이었다. 폐렴으로 인해 이 약을 중단한 환자는 1명(1.0%)이었다. 32명의 환자는 폐렴 증상으로부터 회복하였다.

대장염

대장염이 발병하는 시간의 중앙값은 3.0개월(범위: 1.3주 ~ 9.7개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.2개월(범위: 1일 ~ 7.2개월)이었다. 대장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 5명(0.7%)이었다. 31명의 환자는 대장염 증상으로부터 회복하였다.

간염

간염이 발병하는 시간의 중앙값은 0.8개월(범위: 1.1주 ~ 21.4개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.2 개월(범위: 1.1주 ~ 4.7개월)이었다. 간염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 6명(0.3%)이었다. 14명의 환자는 간염 증상으로부터 회복하였다.

신장염

신장염이 발병하는 시간의 중앙값은 5.1개월(범위: 1.7주 ~ 12.8개월)이었다. 지속기간의 중앙값은 1.1개월(범위: 0.4주 ~ 3.3개월)이었다. 신장염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 2명(0.1 %)이었다. 4명의 환자는 신장염 증상으로부터 회복하였다.

3) 면역원성

이 약 2 mg/kg을 매 3주마다 투여하거나 10 mg/kg을 매 2주 또는 3주마다 투여한 임상시험에 참여한 1819명의 환자 중에서 이 약 치료 중 항약물항체 존재 여부를 평가한 392명의 환자 중 1명(0.3%)에게서 양성이 보고되었다. 이 사례에서 확인된 항약물항체는 명백한 임상적 결과를 보이지 않은 채 이 약을 중화하는 것으로 확인되었다. 이 약 2 mg/kg을 매 3주마다 투여하는 환자군(subgroup)에 대해서 이 약 치료 중 항약물항체 존재 여부를 평가했을 때, 평가한 225명의 환자 중 항약물항체 양성반응을 보인 환자는 없었다.

4. 상호작용

이 약에 대해 공식적인 약동학적 약물 상호작용 연구는 수행된 바 없다. 펨브롤리주맙은 혈액에서 이화작용을 통해 소실되므로 대사적 약물-약물 상호작용은 예상되지 않는다.

이 약의 약력학적 활성 및 유효성이 저해될 가능성이 있으므로 이 약 투여를 시작하기 전에 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제의 사용을 피해야 한다. 하지만 이 약 투여를 시작한 이후에 면역-매개 이상반응의 치료를 위해서는 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를사용할 수 있다.

5. 임부, 수유부, 가임여성에 대한 투여

1) 임부 및 가임여성: 이 약의 임신 중 투여에 관한 안전성은 확립되어 있지 않으므로 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성에게는 투여하지 않는다. 임부에 대한 이 약의 사용에 관한 자료는 없다. 이 약에 대한 비임상 생식독성시험은 수행되지 않았지만 설치류 임신 모델 연구에서는 PD-L1 신호전달을 차단하면 태아의 내성이 저해되어 태아 소실이 증가하는 것으로 증명되었다. 이는 작용기전에 의하여 임신 중 이 약 투여 시 태아 소실 또는 사산의 발생률 증가를 포함하여 태아 손상의 위험 가능성이 있음을 시사한다. 인간 IgG4는 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있으며 이 약은 IgG4의 일종이므로 산모로부터 태아에게 이행될 가능성이 있다. 가임 여성은 이 약 치료 중 및 이 약 최종 투여 후 최소 4개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2) 수유부: 이 약이 사람 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 인간 IgG는 모유 중으로 이행되므로 수유부에게 투여하는 경우에는 수유를 중단하도록 한다.

6. 소아 등에 대한 투여

18세 미만의 소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

7. 조제 및 투여방법

- 차광보관한다. 얼리지 않는다. 제품을 흔들지 않는다.

- 이 약 바이알을 실온에 도달하게 한다.

- 이 약 바이알은 희석하기 전 최대 24시간까지 냉장고 밖(25℃ 이하)에서 보관할 수 있다.

- 투여 전에 이 약 바이알을 육안으로 검사하여 이물과 변색 여부를 확인한다. 이 약은 투명하거나 약간 유백광의 무색 또는 옅은 노란색의 액체이다. 육안 확인 시 이물이 확인되면 바이알을 폐기한다.

- 투여 용량을 최대 4 mL(100 mg)까지 취한 후 이를 0.9% 생리식염주사액 또는 5% 포도당(덱스트로스)을 함유한 정맥수액백에 옮겨 최종 농도 1-10 mg/mL로 희석한다. 희석한 용량을

천천히 위아래로 뒤집어서 잘 섞는다.

- 점적 주입액(희석된 용액)을 얼리지 않는다.

- 이 약은 보존제가 함유되지 않았다. 희석된 의약품은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않는 경우 희석된 용액은 실온에서 총 6시간까지 보관할 수 있다. 희석된 용액은 2-8℃에서 냉장 보관할 수 있지만 희석부터 점적주입 완료까지 총 소요시간이 24시간을 초과해서는 안된다. 냉장 보관한 경우에는 바이알 및/또는 정맥수액백을 꺼내두어 실온에 도달한 뒤 사용해야 한다.

- 희석된 용액을 30분에 걸쳐서 0.2-5 μm 크기의 멸균, 비발열성, 저단백결합 내장 또는 외장필터를 사용하여 정맥으로 점적 주입한다.

- 같은 점적주입 라인으로 다른 약물을 함께 투여하지 않는다.

- 사용하지 않고 남은 바이알 내용물은 폐기한다.