폐암 표적치료 중 환자상태 급격히 악화되는 기전은?
성공적 예측 기술 제시, 진료현장 도입 기대
폐암의 85%를 차지하는 비소세포폐암. 이 비소세포폐암 중 가장 흔한 형태인 폐선암은 표적치료 도중 악성도가 더 나쁜 소세포폐암으로 변하기도 하는데 그 기전이 국내 연구진에 의해 처음으로 밝혀졌다.
서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수와 KAIST 의과학대학원 주영석 교수, 이준구 전문의팀은 이 결과를 미국임상종양학회 공식 학회지인 임상종양학저널 (Journal of Clinical Oncology, impact factor = 20.982) 최근호에 게재했다.
폐암은 암세포의 특성에 따라 크게 비소세포폐암(폐암의 85%)과 소세포폐암(나머지 15%)으로 분류한다.
비소세포폐암은 세포의 모양에 따라 다시 폐선암과 편평상피세포폐암, 대세포폐암 등으로 구분한다. 과거에는 흡연과 관련 있는 편평상피세포폐암의 빈도가 가장 높았으나 최근에는 폐선암이 가장 흔하다.
일부 비소세포폐암 환자는 폐암을 일으키는 가장 중요한 유전적 변이 중 하나인 ‘상피세포 성장인자수용체(EGFR) 유전자 돌연변이’를 가지고 있다. 이 돌연변이는 주로 폐선암에서 발견되며 여성, 비흡연자, 한국을 비롯한 동양인에서 많이 나타난다.
EGFR-돌연변이가 있으면 이를 억제하는 표적치료제를 쓴다. 문제는 초기에는 종양의 크기가 줄다 일정기간이 지나면 다시 커지는 약제의 내성이 나타나는데, 특히 폐선암에서는 내성기전의 일부로 표적치료 중 소세포폐암으로의 변환이 관찰된다. 비소세포암인 폐선암에 비해 소세포폐암은 상대적으로 암세포의 성장과 전이가 빨라 환자의 상태를 빠르게 악화시킨다.
연구팀은 이 변환과정을 밝히기 위해 EGFR-돌연변이 폐선암 환자 4명의 표적치료 전후 종양조직을 전장유전체염기서열분석 기법을 이용해 비교 분석했다.
그 결과, 소세포폐암으로 변환된 환자는 치료 전 폐선암 조직과 치료 후 소세포폐암 조직 모두에서 종양억제유전자인 ‘TP53’과 ‘RB1’가 완전히 비활성화 되어있음이 확인됐다.
이는 폐선암의 첫 진단 시 조직을 이용한 TP53 · RB1 유전자 검사를 통해 치료 중 소세포폐암으로의 변환 여부를 미리 예측할 수 있다는 것을 의미한다.
특히, 연구팀은 유전자 검사 없이 두 유전자에 대한 간단한 면역병리 검사만으로도 이를 예측할 수 있음을 확인해, 임상적용도 가능케 했다.
주영석 교수는 “전장유전체염기서열분석 기법을 통해 암세포의 진화과정을 재구성해, 폐선암의 소세포폐암 변환 현상을 밝혔다”고 말했다.
이준구 전문의는 “진료현장에서 지난 10년간 해결 못한 의문점을 세계 최초로 밝혀낸 의미 있는 연구”라고 말했다.
김태민 교수는 “병원과 연구소 간의 유연한 협력연구가 원동력이며, 임상과 기초연구가 잘 연계된 대표적인 연구사례”라며 “연구에 참여한 기관을 중심으로 본격적으로 진료에 응용할 예정이다”고 말했다.
[보충설명]
□ 폐암의 종류와 각각의 특성
폐암은 크게 비소세포폐암과 소세포폐암으로 분류한다. 이는 조직검사에서 얻어진 폐암 조직을 염색해 현미경으로 관찰한 암세포 특성에 따라 구분한 것이다.
비소세포폐암은 암세포의 크기가 작지 않다고 해서 붙여진 이름으로, 폐암 환자의 약 85%에서 발생하며, 조기에 발견하면 수술로 완치를 기대할 수 있다. 수술이 불가능한 경우에는 항암치료나 방사선치료를 시행한다. 비소세포폐암은 세포모양에 따라 폐선암, 편평상피세포폐암, 대세포폐암으로 다시 구분한다.
소세포폐암은 암세포의 크기가 작다고 해서 붙여진 이름으로, 폐암환자의 약 15%를 차지한다. 소세포폐암은 성장이 빠르고 전이가 빨라 초기에 진단되는 경우가 드물다. 흡연과 가장 밀접한 관계가 있고 수술보다는 항암치료와 방사선치료가 주된 치료법이다.
□ EGFR-돌연변이란
상피세포 성장인자수용체(EGFR) 유전자 돌연변이는 폐암을 일으키는 가장 중요한 유전적 변이 중 하나다. EGFR-돌연변이는 폐암 환자의 25~50%에서 관찰되며, 주로 폐선암과 여성, 비흡연자에서 발견된다. 특히 우리나라에서 폐선암으로 진단되면 약 50%에서 EGFR-돌연변이가 발견될 정도로 그 빈도가 높다.
□ 전장유전체염기서열분석 기법이란
전장유전체염기서열분석 기법은 말 그대로 전체 유전체의 염기서열을 분석하는 방법이다. 즉, 유전체의 1%를 차지하는 엑손(exon) 전체 영역인 엑솜(exome)을 포함하여, 코드화 되어있지 않은 인트론(intron) 영역까지 포함하는 전체 유전체를 분석하는 기법을 말한다. 이 분석 기법을 이용하여 암세포의 진화 과정을 밝혀낼 수 있다.
