다케다제약은 현재 진행중인 베돌리주맙(Vedolizumab)에 대한 GEMINI 장기 안전성 임상 연구의 5년 중간 분석 결과가 지난 2월 15일부터 18일까지 스페인 바르셀로나에서 열린 제 12회 유럽 크론병 및 대장염학회에서 발표됐다고 밝혔다. 발표된 내용에 따르면 베돌리주맙이 치료 5년째에도 활성 궤양성 대장염 및 크론병 환자에게 장기적인 임상 반응 및 관해를 보였으며, 건강 관련 삶의 질도 개선한 것으로 나타났다.  , 

베돌리주맙 장기 안전성 연구는 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 및 크론병 환자를 대상으로 베돌리주맙의 장기 안전성을 평가한 진행중인 오픈라벨, 전향적 연구이다.  임상연구의 5년 중간 분석 결과다. GEMINI I 임상연구에서 총 154명의 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 환자가, GEMINI II 임상연구에서 총 146명의 중등도에서 중증의 활성 크론병 환자가 등록됐다. 그 중 5년 동안 지속적으로 베돌리주맙 치료를 받은 활성 궤양성 대장염 환자는 63명으로 이 중 98%가 임상적 반응을 보였으며, 90%가 임상적 관해에 도달했다. 또 크론병의 경우 5년간 지속적으로 베돌리주맙 치료를 받은 61명의 환자 중 95%가 임상적 반응을 보였으며, 89%가 임상적 관해에 도달한 것으로 나타났다. 

궤양성 대장염 환자의 경우 증상을 나타내는 부분 메이요 점수(Partial Mayo Score, PMS)가 2점 이상 감소하고, PMS가 기저치 대비 25%이상 변화하였으며, 직장 출혈 항목점수가 기저치 대비 1점 이상 감소 또는 절대적 직장 출혈 항목점수가 1점 이하인 환자를 임상적 반응을 보인 환자로 평가했다. 또 1점을 초과하는 개별 항목점수가 없으면서 PMS 점수가 2점 이하인 경우에는 임상적 관해로 정의했다. 크론병 환자에서는 증상을 나타내는 하비-브래드쇼 점수가 기저치에서 3점 이상 감소한 경우 임상적 반응을 보인 것으로, 4점 이하인 경우 임상적 관해로 정의했다. 한편, GEMINI I과 II에 등록한 궤양성 대장염 환자 중 54명이, 크론병 환자 중 58명이 데이터 컷오프가 이루어지기 전에 치료를 중단(각각 19명, 11명이 치료 이득 부족으로 치료 중단)했으며, 5년 평가 기간까지 도달하지 못한 궤양성 대장염 환자가 37명, 크론병 환자가 27명이었다.1,2

베돌리주맙을 통한 장기적인 치료는 환자의 건강 관련 삶의 질 개선과도 관련이 있는 것으로 나타났다. 이는 염증성장질환조사표(IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnarie)와 삶의 질 시각적 상사 척도(EQ-5D VAS, Euro Quality of Life-5D visual analogue scale)를 활용해 측정했다. 또한 베돌리주맙의 안전성 프로파일은 지난 3년차 중간 분석 결과와 일치했다.

벨기에 루벤 대학병원의 세버린 퍼메이르(Severine Vermeire) 교수는 “이번 결과는 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 및 크론병 성인 환자에게 장기적인 치료 옵션으로 베돌리주맙의 일관성 있는 안전성 프로파일과 효과를 잘 보여주고 있다.”며 “해당 질환으로 고통 받는 사람들을 위해 베돌리주맙의 잠재적 이득을 보여줄 수 있는 데이터가 나왔다는 점에서 매우 고무적이다”고 덧붙였다. 

한편, 함께 발표된 GEMINI I 임상연구의 사후분석 데이터에 따르면, 베돌리주맙군(620명)이 위약군(149명)과 에 비해 14주차에 임상적 관해에 도달했던 환자들에서 지속적인 관해에 도달하는 데에 있어 유의하게 더 효과적인 것으로 나타났다. 이때 지속적인 관해는 임상적 관해(1점을 초과하는 개별 항목점수 없이 PMS 2점 이하)와 직장 출혈 항목점수가 26주, 38주, 52주에서 동일하게 0점인 것으로 정의하였다.3 이번 분석에는 두 번의 베돌리주맙 유도 치료에 반응을 보였고 46주간 유지요법을 위해 위약이나 베돌리주맙을 투여 받은 GEMINI I 임상연구에 등록되었던 환자들이 포함됐다. 베돌리주맙 유지요법 결과 14주부터 52주까지 계속해서 임상적 관해를 달성한 환자는 60%였던 반면, 휴약 기간(placebo washout)을 가진 환자군에서는 37%만이  임상적 관해에 도달하였다.

이 외에도 베돌리주맙의 다양한 리얼월드 데이터 분석결과가 함께 발표됐는데, 본 결과에서도 궤양성대장염 및 크론병 환자에 대한 우호적인 위험 대비 이득 프로파일을 확인할 수 있었다.   중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 및 크론병 환자에 대한 베돌리주맙의 임상적 효과와 안전성을 평가하는 데에 있어 리얼월드 데이터는 무작위 대조 연구를 보완해주는 역할을 한다. 이 체계적 리뷰와 메타분석에서는 메드라인(MEDILINE), 코크란(Cochrane), 엠베이스(Embase)에 등록된 논문 및 학회 초록(10명 이상)에 대해 2014년 5월 1일부터 2016년 10월 31일까지 베돌리주맙의 리얼월드 효과를 보고한 연구에 대한 검색이 수행됐다. 총 98건의 연구결과가 검색됐으며, 1,714명의 환자(궤양성 대장염 환자 703명, 크론병 환자 1,010명) 대상, 1년의 치료 기간에 걸친 임상적 반응 및 관해에 관한 20건의 코호트 연구가 있었다. 대부분의 베돌리주맙 환자 (71% 이상)는 항-종양괴사인자(TNF) 치료를 한 번 이상 받은 경험이 있었다. 결과 측정에는 PMS, 단순 임상적 대장염 활성도 지수, 하비-브래드쇼 점수, 크론병 활성도 지수 및 의사종합평가가 포함됐다. 

다케다제약은 환자와 의료진을 위한 지속적인 지원을 목표로 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 및 크론병 환자에 대한 베돌리주맙의 진행중인 연구를 계속해 나갈 예정이다. 

GEMINI I은 6주 시점에서 평가변수를 측정하기 위해 374명의 환자를 3:2 비율로 킨텔레스주 300mg 또는 위약을 0주와 2주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 일차 평가변수는 6주 시점에서 임상적 반응(complete Mayo 점수가 적어도3점 이상 감소하면서 baseline으로부터 30% 이상 감소했으며, 이와 함께 직장 출혈 하위점수가 1점 이상 감소하거나 또는 절대적 직장 출혈 하위점수가 1점 이하로 나타나는 경우로 정의)을 보이는 환자의 비율이었다. 52주 시점에서의 평가를 위해, 킨텔레스주로 치료 받았으며 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 373명의 환자들을 6주 시점에서부터 킨텔레스주300mg을 8주 간격으로, 킨텔레스주300mg을 4주 간격으로, 또는 위약을 4주 간격으로 투약하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정했다. 일차 평가변수는 52주 시점에서 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다.

 

이 임상시험에서 위약으로 치료받은 환자들에 비해 킨텔레스주로 치료받은 환자들에서 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았다. 이 같은 효과는 이전에 TNF-α 길항제로 치료 받았는지 여부에 상관없이 대상 환자들에서 확인되었다. 52주 시점에서 위약군에 비해 킨텔레스주 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해를 달성했다.

 

GEMINI II는 6주 시점에서 평가변수를 판단하기 위해 368명의 환자를 3:2 비율로 킨텔레스주300mg 또는 위약을 0주와 2주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다.  2개의 일차 평가변수는 6주 시점에서 임상적 관해(CDAI 점수 150점 이하로 정의)에 도달한 환자의 비율과 강화된 임상적 반응(baseline으로부터 CDAI 점수 100점 이상 감소로 정의)을 보이는 환자의 비율이었다. 52주 시점에서의 평가를 위해, 킨텔레스주로 치료 받았으며 6주 시점에서 임상적 반응을 달성한 461명의 환자를 6주 시점에서부터 킨텔레스주300mg을 8주 간격으로, 킨텔레스주300mg을 4주 간격으로, 또는 위약을 4주 간격으로 투약하도록 1:1:1 비율로 무작위 배정했다. 일차 평가변수는 52주 시점에서 임상적 관해에 도달한 환자의 비율이었다.

 

이 임상시험에서 위약으로 치료받은 환자들에 비해 킨텔레스주로 치료받은 환자들에서 6주 시점에서 임상적 관해를 달성한 비율이 통계적으로 유의하게 더 높았지만, 6주 시점에서 강화된 임상적 반응을 보인 환자의 비율에 있어 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 52주 시점에서 킨텔레스주 치료군에서 더 높은 비율의 환자들이 임상적 관해에 도달했다.

 

GEMINI III은 6주와 10주 시점에서 킨텔레스주의 효과를 평가하기 위해 416명의 환자를 1:1 비율로 킨텔레스주300mg 또는 위약을 0주, 2주, 6주 시점에 투약하도록 무작위로 배정했다. 6주 시점에서의 일차 평가변수 결과, TNF-α 길항제에 실패한 환자 집단에서의 킨텔레스주 치료는 임상적 관해 측면에서 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 나타내지는 않았다. 그러나 10주 시점의 결과에서는 킨텔레스주로 치료받은 환자들에서 임상적 관해가 증가한 것으로 나타나고 있다. 

 

GEMINI I과 II에서 킨텔레스주로 인해 보고된 가장 흔한 이상반응(발생률 5% 이상)은 오심, 비인두염, 상기도감염, 관절통, 고열, 피로, 두통, 기침이었다. 킨텔레스주를 투여 받은 환자의 4%에서 주입과 관련된 반응이 보고되었다. 연구기간이 더 짧았던(10주) GEMINI III 임상시험에서는 보고된 이상반응들이 유사하였으나, GEMINI I과 II보다 더 낮은 빈도로 발생했다.