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제약바이오

한국다케다제약, 항인테그린제제 킨텔레스® 급여 출시

궤양성대장염 ∙ 크론병 치료제, 장에만 작용하는 항인테그린제제

기존 TNF-α억제제 치료 환자 1년 이내 최대 40% 치료실패 경험5,6, 전신 작용으로 감염 위험 증가 가능성7
6개의 임상시험을 통해 2,830명 환자 대상 최대 5년까지 우수한 안전성 프로파일 확인2
TNF-α억제제 1종 투여로 실패 시 킨텔레스로 투여 가능1, 11



한국다케다제약(대표 마헨더 나야크, 이하 “다케다제약”)은 8월 17일 ‘궤양성 대장염 ∙ 크론병 치료제, 킨텔레스 기자간담회’를 개최하고 킨텔레스의 급여 출시 소식을 알렸다. 킨텔레스는 궤양성 대장염과 크론병 치료의 첫 번째 항인테그린제제로, 장에만 작용한다. 



다케다제약 마헨더 나야크 대표는, “킨텔레스는 위장관계 분야에서 선도적인 치료제로, 그 동안 다케다가 환자들을 위해 혁신적인 의약품을 개발하고 공급하기 위한 노력의 결실”이라며, “현재까지 6건의 임상시험을 통해 2,830명의 환자에게서 우수한 안전성 프로파일을 확인한 킨텔레스와 같은 치료 옵션을 환자들에게 선보일 수 있게 돼 매우 고무적이다”라고 밝혔다. 



이번 출시 기자간담회에 연자로 참석한 고려대의대 소화기내과 진윤태 교수는 “궤양성 대장염, 크론병은 만성 질환으로 평생 관리가 필요하므로, 오랫동안 관해를 유지할 수 있고 안전성 프로파일이 확인된 치료제가 필요하다. 스테로이드로 안 듣는 환자에게 쓸 수 있는 약제가 지금까지 매우 제한적이었다”며, “효과와 안전성 프로파일 측면 모두에서 킨텔레스가 TNF-α억제제 치료에 실패한 환자들에게 새로운 치료 옵션으로 분명한 이점을 제공할 것으로 보인다”고 설명했다.



궤양성 대장염과 크론병은 증상의 악화와 재발을 반복하며 완치가 되지 않는 만성염증성장질환 중 하나다. 그 동안 궤양성 대장염 및 크론병 치료에는 다양한 치료제들이 있음에도 불구하고 기존 치료제에 대한 충족되지 않은 요구(Unmet Needs)가 여전히 존재해 왔다.



킨텔레스 허가 이전까지 유일한 생물학적 치료 옵션이었던 TNF-α억제제의 경우, 해당 치료를 받은 환자의 최대 40%가 초기에 반응이 없는 것으로 나타났다. 치료 시작 1년 후 TNF-α억제제에 반응을 소실하는 환자도 20~40%나 된다.  또 TNF-α억제제는 전신 작용으로 인한 감염의 위험 증가 가능성이 있다.  



다케다제약 의학부 박은경 이사는 “염증성 장질환은 면역세포가 계속 장으로 유입되어 장에서 염증이 지속되는 상태다. 면역세포의 장으로의 유입은 장으로 가는 면역세포 표면의 α4β7 인테그린이 장 조직에 주로 있는 MAdCAM-1과 결합하면서 일어난다. 킨텔레스는 α4β7 인테그린에 결합해 염증 세포의 장조직으로 유입을 차단하므로 장에서만 작용하게 된다. 즉 킨텔레스는 기존의 약제와는 달리 장에서만 선택적으로 작용하여 전신적인 부작용이 적고 추가적인 염증세포의 유입으로 인한 장의 장기적인 염증을 차단한다는 점이 중요하다 ”고 설명했다.



킨텔레스는 중등도에서 중증의 성인 활성 궤양성 대장염 및 크론병 치료제로, TNF-α억제제 치료에 실패한 환자를 대상으로 체중에 관계없이 킨텔레스 300mg을 제0주, 제2주, 제6주, 이후 매 8주마다 30분 동안 정맥 주입하면 된다.1 킨텔레스의 임상시험 결과**, 킨텔레스에 유도기간 (induction phase)동안 반응을 보인 환자 중 약 80-90%가 152주까지 임상적 관해(clinical remission)가 유지됐다. **



한편, 킨텔레스는 지난 8월 1일 보험급여 적용을 받았으며, 킨텔레스 치료 이후에도 이전에 사용하지 않은 TNF-α억제제로 교체투여시 급여가 인정된다. 


킨텔레스의 임상 시험 **



킨텔레스는 기존에 생물학적제제 사용 여부에 관계없이 중등도-중증 크론병과 궤양성 대장염 환자를 대상으로 임상시험을 진행하였다. 임상시험 결과의 사후 분석(post-hoc)결과, TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자를 대상으로 킨텔레스를 투여할 경우 궤양성 대장염과 크론병 모두에서 관해를 유도했다.  궤양성 대장염에서는 킨텔레스 치료 6주에 반응을 보인 환자 중 치료 1년째에 임상적 관해에 도달한 환자는 위약군의 경우 5%에 불과한 반면, 킨텔레스 군은 36%로 나타났다(%-Point difference(95% CI) 29.5(12.8-46.1)).15 크론병에서는 킨텔레스 치료 6주 후에 반응을 보인 환자 중 치료 1년째에 임상적 관해에 도달한 환자는 위약군의 경우 13%였고, 킨텔레스 군은 28%로 나타났다(%-Point difference(95% CI) 14.9(4.7-25.0)).16

+ 장기안전성 임상시험 기간 동안에 자료 분석이 가능한 환자를 대상으로 함.


궤양성 대장염과 크론병



궤양성 대장염(UC)과 크론병(CD)은 위장관계의 염증을 특징으로 한다. 궤양성 대장염은 결장(colon)과 직장(rectum)을 포함하는 대장(large intestine) 부위에만 발생하며, 가장 흔한 증상에는 복부 불편감, 혈성 또는 고름성 설사가 있다.  크론병은 소화관 어느 부위에서나 발생할 수 있으며, 가장 흔한 증상에는 복통, 설사, 직장 출혈, 체중감소, 발열이 있다.18 많은 연구자들이 유전자, 인체 면역체계, 환경요인 사이의 상호작용이 어떤 역할을 한다고 믿고 있지만 궤양성 대장염과 크론병의 원인은 밝혀져 있지 않다.19 궤양성 대장염과 크론병의 치료 목적은 관해를 유도하고 유지하거나, 환자가 증상을 경험하지 않는 기간을 연장하는 것이다. 19




킨텔레스®주(베돌리주맙)의 효능 및 효과1

1) 종양괴사인자 알파(Tumor Necrosis Factor-α) 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나, 반응이 없어지거나, 또는 내약성이 없는 성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염의 치료
2) 종양괴사인자 알파(Tumor Necrosis Factor-α) 억제제 치료에 반응을 나타내지 않거나, 반응이 없어지거나, 또는 내약성이 없는 성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 크론병의 치료


References
1  킨텔레스주 국내허가사항. 식약처온라인의약도서관 홈페이지. Available at http://drug.mfds.go.kr/html/bxsSearchDrugProduct.jsp?item_Seq=201503975 Accessed on August 7th, 2017
2  Colombel J-F, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut. 2017 May;66(5):839-851.
3  희귀질환전문정보>질환정보>크론병, 질병관리본부 희귀질환헬프라인 홈페이지, Available at: http://helpline.nih.go.kr/cdchelp/disease.gst?method=detailView&cateCode=&OMIM_ID=&searchKind=DNAME&Kof=&Enf=&searchWord=%ED%81%AC%EB%A1%A0&mediExpenses=&NO_DISEASE_CODE_SEQ=543&potalDis=Y&frm=#open Accessed 2017.07.13 
4   희귀질환전문정보>질환정보>궤양성대장염, 질병관리본부 희귀질환헬프라인 홈페이지. Available at: http://helpline.nih.go.kr/cdchelp/disease.gst?method=detailView&curPage=1&searchKind=DNAME&mediExpenses=&searchWord=%EA%B6%A4%EC%96%91%EC%84%B1+%EB%8C%80%EC%9E%A5%EC%97%BC&NO_DISEASE_CODE_SEQ=544&potalDis=Y#causes Accessed 2016.04.19
5  Ben-Horin et al. Optimizing anti-TNF treatments in inflammatory bowel disease, Autoimmun Rev. 2014;13:24-30
6  Yanai et al. Assessing Response and Loss of Response to Biological Therapies in IBD, Am J Gastroenterol 2011;106:685-98
7  Murdaca G, et al. Infection risk associated with anti-TNF-α agents: a review, Expert Opin. Drug Saf.2015;14:571-82
8  Vedolizumab Summary of Product Characteristics. Last updated 13/01/2017. Available at http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002782/WC500168528.pdf  Accessed on August 7th, 2017.
9  Vermeire S et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Crohn's Disease. J Crohns Colitis. 2017 Apr 1;11(4):412-424. 
10  Loftus EV Jr et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis. 2017 Apr 1;11(4):400-411.
11  보건복지부 고시 제2017-136호. 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항. 2017년 8월 1일부터 시행
12  Brian G. Feagan et al. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis, N Engl J Med 2013;369:699-710.
13  William J. Sandborn et al. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease, N Engl J Med 2013;369:711-21.
14  Sands BE et al . Effects of Vedolizumab Induction Therapy for Patients with Crohn's Disease in whom Tumor Necrosis Factor Antagonist Treatment Failed, Gastroenterology 2014;147:618-627.
15  Feagan BG, et al. Efficacy of Vedolizumab Induction and Maintenance Therapy in Patients With Ulcerative Colitis, Regardless of Prior Exposure to Tumor Necrosis Factor AntagonistsClinical, Gastroenterology and Hepatology 2017;15:229–239
16  Sands BE, et al. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease in Patients Naïve to or Who Have Failed Tumor Necrosis Factor Antagonist Therapy. Inflamm Bowel Dis. 2017;23:97-106.
17 National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Digestive
Diseases Information Clearinghouse. Ulcerative colitis. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/colitis/index.aspx.
Published September 2014. Accessed January 14, 2015.
18 National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, National Digestive Diseases Information Clearinghouse. Crohn’s disease. http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/crohns/index.aspx. Published September 2014. Accessed January 14, 2015.
19 Crohn’s and Colitis Foundation of America. The facts about inflammatory bowel disease. http://www.ccfa.org/assets/pdfs/ibdfactbook.pdf. Published June, 2011. Accessed January 4, 2013.

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