1990년대에 신경과학자들은 뇌졸중 분야에서 매우 유망한 효과를 갖는 약물을 동정했다. NMDA(N -methyl-D-aspartate) 수용체 길항제로 불리는 이들 약물은 뇌졸중 동물 모델에서 뇌의 손상을 막는데 뛰어난 효과를 발휘했다. 그러나 임상 시험에서 이들 약물들에 대해서 한 가지 문제가 제시되었다. 이들 약물들이 방향감각 상실과 환각이 포함되는 정신적인 부작용을 유발시킨 것이다. 그러나 이번에 ‘Neuron’ 최신호에 발표된 논문에서는 이러한 문제점을 극복하는 새로운 NMDA 길항제 개발의 길을 제시하고 있다.
연구를 주도한 미국 에모리대학 의학부 약학과 교수인 Stephen Traynelis 박사는 “우리는 뇌졸중이나 다른 뇌 손상에 관련된 허혈이 발생 동안에 뇌의 손상을 막아주면서도 부작용은 미미한 신경보호 물질들을 찾아왔다. 이들 물질들은 주변 조직의 손상 관련 생화학적 경로에 인하여 pH가 낮아졌을 때에 가장 활성화되게 된다. 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 지주막하 출혈과 같은 여러 임상 증상에서 pH에 낮아지는 이런 작용 기작이 발생하는 것은 여러 원리 증명 연구에서 확인되었다.”라고 설명했다.
연구팀이 93-31로 명명한 새로운 NMDA 수용체 길항제는 허혈성 뇌졸중 마우스 모델에서 뇌조직 손상이 발생한 부위를 대조군과 비교하여 절반 이상이나 감소시키는 것으로 나타났다. 동시에 93-31이 투여된 마우스들은 다른 NMDA 수용체 길항제들에서 나타나는 부작용이 발생하지 않았다고 한다. Phencyclidine과 ketamine과 같은 약물들이 NMDA 수용체 길항제이다. 이들 약물들은 NMDA 수용체의 전체 아형(subtype)을 차단하기 때문에 정신적인 부작용이 발생하는 것으로 생각되고 있다. NMDA 수용체는 뇌세포의 표면에 다량 발현되어 있으며 기억의 형성과 같은 정상적인 경로에서도 중요한 역할을 수행한다.
뇌졸중이나 외상성 뇌손상에 영향을 받은 뇌조직의 주변 환경은 산성화되게 된다. 이러한 산성화는 산소의 결핍과 젖산과 같은 대사물의 축적이 주요 원인이라고 한다. 더하여 NMDA 수용체는 신경전달 물질인 글루탐산(glutamate)의 자극에 의하여 세포를 사멸시키기에 충분한 수준으로 과도한 자극을 받게 된다. 그러나 연구팀은 적절한 용량으로 산성 조건에서만 활성을 나타내는 NMDA 수용체 길항제들은 뇌의 손상된 영역에서만 활성화될 수 있다고 설명했다.
에모리대학의 Traynelis 교수가 주도하는 연구팀은 동대학 약학과의 Ray Dingledine 박사, 박사과정인 Dennis Liotta, James Snyder 박사, Hongjie Yuan 박사, 애틀랜타에 위치한 제약 기업인 NeurOp의 약물 연구소장인 Gordon Wells 박사가 참여하여 새로운 pH 의존성 NMDA 수용체 길항제를 찾는데 매진했다고 한다. 연구팀은 의약 화학적인 관점에서 연구를 진행했으며 GluN2B 선택적 NMDA 수용체 길항제인 93-31이 혈액 공급이 부족한 일반적인 허혈 조직의 pH 6.9에서도 정상 조직의 수치인 pH 7.6에서보다 10배 높은 저해 활성을 내는 것을 확인했다.
이어서 연구팀은 버지니아 코먼월스대학의 Katherine Nicholson 박사와 협력하여 낮은 수준의 Phencyclidine이 투여되면 레버를 누르도록 훈련된 마우스에게 93-31을 시험했다. 연구팀이 Phencyclidine을 93-31로 대체해도 마우스는 93-31의 변화를 인식하지 못한 채로 같은 방식으로 레버를 눌렀다고 한다. 이는 93-31이 Phencyclidine과 유사한 효과를 내는 것을 가리키고 있다. 이어진 뇌졸중 모델 시험에서 93-31의 투여는 협응이나 운동 능력의 손상 없이 보호 효과를 내는 것으로 나타났다. 특히 다른 NMDA 수용체 길항제 투여 마우스들과 달리 93-31 투여 마우스들은 회전 막대를 계속 잡을 수 있는 정신적인 안정성을 보여주었다.
연구팀의 93-31이 NeurOp에서 수행할 미래의 약물 개발의 플랫폼 역할을 할 것으로 기대하고 있다고 회사의 CEO인 Barney Koszalka는 밝혔다. 그러나 93-31은 추가 개발을 위한 약학적 특성이 최적은 아니라고 그는 지적했다. 이번 논문에서 발표된 마우스 시험에서도 93-31은 뇌에 직접 주사되거나 체강에 투여되었다고 한다. NeurOp는 지주막하 출혈을 경험한 환자들에 대한 예방책으로서 유사 구조의 물질을 개발할 계획이라고 한다. 이러한 이유는 지주막하 출혈 환자들에게서는 1차 출혈이 발생하고 수일 이내에 2차 뇌졸중 유사 증상이 발생할 위험성이 매우 높아서이다.
NeurOp는 새로운 물질의 안전성 시험을 완료하고 2015년 후반에 임상시험 신청서를 FDA에 제출한다는 계획을 갖고 있다. Koszalka는 “우리는 이번 논문에서 발표된 물질에서 유래한 새로운 유도체들을 확보하였으며, 지주막하 출혈을 경험한 환자들에게 수술 후 치료법으로 이용하려고 시도하고 있다. 우리의 새로운 물질들은 특정 NMDA 아단위에만 작용하는 물질로 확인되었기 때문에 안전성 면에서 추가적인 장점을 제공하고 있다”고 설명했다.
Journal Reference: Hongjie Yuan, Scott J. Myers, Gordon Wells, Katherine L. Nicholson, Sharon A. Swanger, Polina Lyuboslavsky, Yesim A. Tahirovic, David S. Menaldino, Thota Ganesh, Lawrence J. Wilson, Dennis C. Liotta, James P. Snyder, Stephen F. Traynelis. Context-Dependent GluN2B-Selective Inhibitors of NMDA Receptor Function Are Neuroprotective with Minimal Side Effects. Neuron, 2015; DOI: 10.1016/j.neuron.2015.02.008
