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제약바이오

제줄라®, 지속적인 무진행생존기간 연장 효과 확인

장기 추적 연구 통해 난소암 1차 유지요법

- 3상 PRIMA 연구에 대한 장기 추적 관찰 데이터에서 일관성 있는 무진행생존기간 개선 효과 확인
- BRCA 변이가 있는 환자군에서 특히 주목할 만한 치료 효과 보여…1차 유지요법으로서의 혜택 분명1


한국다케다제약(대표 문희석)은 PARP 억제제 제줄라®(성분명 니라파립)가 새로 진단된 진행성 난소암 환자의 1차 유지요법에서 지속적이고 장기적인 무진행생존기간(PFS, Progression-Free Survival) 연장 및 질병 관해 효과를 확인했다고 9월 19일 밝혔다.1 

해당 연구 결과는 3상 임상시험 PRIMA 연구의 장기 추적 관찰 데이터로, 지난 9일부터 13일까지(현지시간) 프랑스 파리에서 개최된 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서 공개됐다.1

추적관찰기간 중앙값은 3.5년으로, 임상적 확정 시점(clinical cutoff date) 당시 치료를 지속 중이던 환자는 제줄라®군 79명(16.3%), 위약군 27명(11.1%)이었다.1 제줄라®군의 21.3%, 위약군의 16.0%에 해당하는 환자들은 치료 지속 기간이 3년 이상인 것으로 나타났다.1

발표에 따르면, 전체 환자군과 모든 바이오마커 하위 그룹 중 제줄라®를 투여받은 환자군에서 장기적으로 일관된 무진행생존기간 연장 혜택이 관찰됐다.1 임상적 확정 시점에 진행한 연구자 평가(Investigator Assessment) 결과, 전체 환자군 중 제줄라® 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 13.8개월로 확인된 데에 비해, 위약군의 중앙값은 8.2개월로 확인됐다 (HR 0.66; 95% CI, 0.56–0.79; P<0.001).1 

바이오마커를 기준으로 한 하위 분석에서도 제줄라®는 위약 대비 무진행생존기간을 유의하게 연장시켰는데, 무엇보다 HRD(상동재조합결핍, Homologous Recombination Deficiency) 양성 환자군에서 임상적으로 유의미한 무진행생존기간 개선 혜택과 질병 진행 또는 사망 위험 감소 효과를 보였다.

해당 HRD 양성 환자군에서 제줄라® 투여군의 무진생행존기간 중앙값은 24.5개월로 개선되고 질환 진행 또는 사망 위험률은 48% 감소된 (HR=0.52; 95% CI, 0.49–0.68; P<0.001) 반면, 위약군의 중앙값은 11.2개월에 그쳤다.1 더 나아가 제줄라® 투여군은 치료 4년 시점에서 위약군보다 질병 진행 또는 사망에서 자유로울 가능성이 더 높았다 (38% vs 17%).1 HRD 검사 음성인 HRP(Homologous Recombination Proficient) 환자군에서 제줄라® 투여군의 질환 진행 또는 사망 위험률은 35% 감소해 이 역시 유의미한 개선 효과를 보였다 (HR=0.65; 95% CI, 0.49–0.87; P=0.004).1

특히 제줄라®는 HRD 양성 환자군 내에서도 BRCA 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 가장 우수한 치료 효과를 보이는 것으로 확인됐다 (HR=0.45; 95% CI, 0.32-0.64).1  

추적 관찰에서 새롭게 확인된 제줄라®의 안전성 프로파일은 없었고, 골수형성이상증후군(MDS, Myelodysplastic syndromes) 또는 급성골수성백혈병(AML, acute myeloid leukaemia) 발생 비율은 제줄라®군(6/484, 1.2%)과 위약군(3/244, 1.2%)이 동일했다.1 아울러, 용량 감량 및 치료 중단으로 이어질 수 있는 심각한 이상반응은 제줄라®의 개별 맞춤 용량(ISD, Individualized starting dose) 적용 후 감소했다.1 개별 맞춤 용량은 기저상태에서 체중이 77kg 미만이거나 혈소판 수치가 150,000/μL 미만인 환자에게 1일 1회 200mg을 투여하는 용법이다.1

한국다케다제약 온콜로지사업부 이선진 총괄은 “이번 PRIMA 연구에 대한 장기 추적 관찰 결과는 1차 유지요법이 필요한 진행성 난소암 환자, 특히 BRCA 양성 난소암 환자를 대상으로 제줄라®의 임상적 효과와 안전성 프로파일이 장기적으로 유효하다는 데 중요한 의의가 있다”며, “특히 이번 연구에서 1차 유지요법으로 제줄라®를 3년 이상 복용 중인 환자가 21.3%로 확인된 만큼, 국내에서 BRCA 양성 난소암 1차 유지요법이 필요한 환자들도 제줄라®를 통해 투약 기간에 구애받지 않는 보험 급여 혜택과 임상적 이점을 충분히 경험할 수 있길 기대한다”고 전했다.

서울대학교병원 산부인과 김재원 교수(아시아부인종양학회 회장)는 “이번 발표 데이터를 통해 난소암 환자에게 제줄라®의 일관된 치료 혜택이 1차 유지요법으로서 분명한 가치가 있다는 긍정적인 결과가 도출됐다. 게다가 장기 추적 결과에서 MDS/AML과 같은 심각한 이상반응 발생이 크게 늘어나지 않는 등 우수한 안전성 프로파일도 확인됐다”며, “제줄라®군과 위약군을 비교했을 때 치료 시작 후 1년부터 4년까지 일정하게 21~23%의 무진행생존율(PFS rate) 차이를 보였다는 점, 그리고 HRD 양성 환자군과 더불어 HRD 검사 음성인 HRP 환자군에서도 상당히 고무적인 치료 효과가 관찰됐다는 점에서 제줄라®만의 임상적 의의가 드러나는 부분”이라고 강조했다.

제줄라®는 최초로 BRCA 변이, HRD 여부와 상관없이 1차 및 2차 이상 유지요법부터 4차 이상 치료요법까지 난소암 치료의 모든 단계에서 국내 허가받은 PARP 억제제로, 국내에서 유일하게 1차 유지요법에 대해 투약 기간에 제한 없이 보험급여가 가능한 PARP 억제제다. 미국종합암네트워크(NCCN)는 난소암 1차 치료에서 베바시주맙을 사용하지 않은 환자라면 BRCA 변이 여부와 관계없이 제줄라® 사용을 권고하고 있으며, 특히 BRCA 변이가 없는 환자에서는 PARP 억제제 중 유일하게 제줄라®를 권고하고 있다. 




제줄라®(Zejula)에 대하여

제줄라®는 최초로 BRCA 변이 여부와 관계없이 사용할 수 있는 PARP(poly ADP-ribose polymerase) 억제제2.4로 항암전문 바이오제약사인 테사로(Tesaro)가 임상 개발을 진행한 치료제다. 2016년 미국 FDA로부터 백금기반 항암화학요법에 완전 혹은 부분 반응을 보이는 재발성 상피성 난소암, 나팔관암, 원발성 복막암 성인 환자의 유지요법 치료제로 신속 심사 대상(Fast Track designation)에 선정됐으며 2017년 3월 미국 FDA 허가를 받았다.

국내에서는 2018년 4월 희귀의약품으로 지정됐으며 2019년 3월 식품의약품안전처에서 품목 허가를 획득했고, 지속해서 적응증을 확대해 가고 있다. 현재(2022년 9월 기준) ▲ 1차 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 ▲ 2차 이상의 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 ▲ 이전에 3차 이상의 항암화학요법을 투여 받은 적이 있는 1) BRCA 변이(백금 민감성 여부에 무관) 또는 2) 백금민감성 상동재조합결핍 (HRD) 양성인 재발성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 성인 환자 포함)의 단독 치료 요법으로 허가를 받았다.2 2021년 10월부터는 1차 백금기반요법에 반응한 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암, 일차 복막암 환자에서 유지요법 치료로 보험급여가 가능하다.3 

다케다제약은 2017년 7월 테사로와 판매 라이선스 계약을 통해 한국을 포함한 아시아 4개 국에서 전립선암을 제외한 모든 암종에서 제줄라®의 개발 및 판매 권리를 취득했다 (단, 일본은 전립선암을 포함한 모든 암종의 개발 및 판매 권리 취득). 2019년 GSK가 테사로를 인수하면서 이에 따라 제줄라®의 글로벌 판권은 GSK가, 국내 판권은 한국다케다제약이 보유하고 있다. 


PRIMA 연구에 대하여1

PRIMA 임상시험은 1차 백금기반 항암화학요법에 완전 또는 부분반응을 보인 난소암 성인 환자 733명을 대상으로 진행된 무작위, 이중맹검, 위약대조 3상 연구로, 1차 유효성 평가 변수는 맹검독립심사위원회(BICR, Blinded Independent Central Review)가 평가한 무진행생존기간(PFS)이었다. 1차 주 평가(primary analysis) 당시 제줄라®는 상동재조합결핍(HRD) 양성 환자군에서 21.9개월의 무진행생존기간 중앙값을 보였으며 질환 진행 및 사망에 대한 위험률을 57% 감소시켰다 (위약 투여군 10.4개월, HR=0.43; 95% CI, 0.31-0.59; P<0.001). 전체 환자군(overall population)에서 확인된 무진행생존기간 중앙값은 제줄라® 투여군 13.8개월, 위약 투여군 8.2개월로 질환 진행 및 사망에 대한 위험률을 38% 감소시킨 것으로 확인됐다 (HR=0.62; 95% CI, 0.50-0.76; P<0.001).


다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)



다케다제약은 글로벌 가치 기반 연구개발 중심의 바이오제약 선두기업으로, 일본에 본사를 두고 있다. 다케다제약은 의약품 혁신을 통해 환자들의 보다 건강한 삶과 더 나은 미래(Better Health, Brighter Future)를 만들어 가기 위해 헌신하고 있다. 특히 항암제, 위장관질환, 신경계질환, 희귀질환 등 4대 핵심 치료 분야 연구에 집중하고 있다. 또한 혈장유래제제 및 백신의 연구개발에도 투자하고 있다. 다케다제약은 새로운 치료 옵션을 발전시키고 탄탄한 파이프라인을 구축할 수 있는 역량 및 연구개발 협력을 통해 전세계 많은 이들의 삶에 긍정적인 영향을 줄 수 있는 혁신적인 신약 개발에 정진하고 있다. 임직원은 전세계 약 80개국에서 다양한 헬스케어 파트너와 협력하며 환자들의 삶의 질 향상을 위해 헌신하고 있다. 더 자세한 정보는 https://www.takeda.com에서 찾을 수 있다.

한국다케다제약㈜ 
한국다케다제약은 싱가포르에 위치한 다케다제약 아시아태평양 지역본부 소속으로, 2011년 4월 국내에 설립돼 한국 내 마케팅 및 영업을 영위해 오고 있다. 한국다케다제약은 환자의 건강 증진을 최우선으로 하는 기업 이념과 ‘성실(Integrity)’의 핵심 가치를 기반으로 엄격한 윤리기준을 준수하며 의약품과 관련 정보를 제공하고 있다.


제줄라 제품설명서 전문은 식약처 의약품안전나라의 제품허가사항을 참고하시기 바랍니다. 

References
1  González-Martín A, et al. PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 Study: Updated Long-term PFS and Safety. Poster #530. Presented at European Society for Medical Oncology Congress 2022, Paris, France, September 9-13, 2022
2  제줄라 국내허가사항. https://nedrug.mfds.go.kr accessed in Sep 2022
3  건강보험심사평가원 공고 제2021-242호. 암환자에게 처방∙투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 중 개정, 시행일: 2021년 10월 1일
4  NCCN guidelines Ovarian Cancer Version 1 2022 – January, 2022, https://www.nccn.org. accessed in Sep 2022 
5  ESMO, Oncology news, NIRAPARIB RECEIVES FDA FAST TRACK DESIGNATION FOR THE TREATMENT OF RECURRENT PLATINUM-SENSITIVE OVARIAN, FALLOPIAN TUBE, OR PRIMARY PERITONEAL CANCER, September 15, 2016, 
https://www.esmo.org/Oncology-News/Niraparib-Receives-FDA-Fast-Track-Designation-for-the-Treatment-of-Recurrent-Platinum-Sensitive-Ovarian-Fallopian-Tube-or-Primary-Peritoneal-Cancer, accessed in Sep 2022
6  Niraparib (ZEJULA), Resources for Information on Approved Drugs, FDA homepage, https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/niraparib-zejula accessed in Sep 2022
7  식품의약품안전처 고시 제2018-22호, 희귀의약품 지정에 관한 규정 일부개정고시 https://www.mfds.go.kr/brd/m_211/view.do?seq=13961&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=20 accessed in Sep 2022
8  Takeda Press Release, July 27, 2017,
https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2017/tesaro-and-takeda-enter-into-exclusive-licensing-agreement-to-developand-commercialize-novel-cancer-therapy-niraparib-in-japan/, accessed in Sep 2022
9  GSK Press Release, Jan 22, 2019,
https://kr.gsk.com/ko-kr/gsk-%EC%86%8C%EC%8B%9D/%EB%B3%B4%EB%8F%84%EC%9E%90%EB%A3%8C/2019/20190130/, accessed in Sep 2022



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