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제약바이오

엘리퀴스, 암 동반 정맥혈전색전증 환자 치료에 대한 허가사항 변경

임상 3상 CARAVAGGIO 연구결과 근거.

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암동반 VTE 환자의 VTE 재발 예방을 위한 새로운 치료 옵션 제시1,2,
엘리퀴스, 암 동반 DVT 또는 PE 환자에서 달테파린 대비 DVT 및 PE 재발 예방 효과 비열등하고 주요출혈 위험을 높이지 않는 것으로 나타나3



심혈관질환 사망의 세 번째 주요 원인으로 꼽히는 정맥혈전색전증(Venous Thromboembolism, 이하 VTE) 발생률이 매년 증가하고 있다. 국내 VTE 연간 발생률은 국내 인구 10만 명 당 2009년 23.9명에서 2016년 42.2명으로 약 2배 증가했다. 특히 60세 이상에서의 연간 발생률이 20-39세 대비 13-14배, 40-59세 대비 5배 높은 것으로 나타나 인구 고령화에 따른 공중보건 문제로 꼽힌다.

이 가운데 한국BMS제약과 한국화이자제약은 양사가 공동으로 판매하는 경구용 항응고제 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)의 사용상 주의사항에 암 동반 VTE 환자 치료에 대한 내용이 2021년 12월 30일 자로 새롭게 추가됐다고 4월 19일 밝혔다.




이번 허가사항 변경으로 엘리퀴스는 심부정맥 혈전증(Deep Vein Thrombosis, 이하 DVT) 및 폐색전증(Pulmonary Embolus, PE)을 포함하는 질환인 VTE 발생과 출혈 위험이 높은 암 동반 환자에 재발성 VTE을 예방하는 새로운 치료 옵션으로 고려할 수 있게 됐다. 현재 국내 허가사항 기준으로 암 동반 VTE 치료에 사용할 수 있는 비(非)-비타민K 길항제 경구용 항응고제(Non-vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants, 이하 NOAC)는 엘리퀴스와 리바록사반 뿐이다.2

이번 사용상 주의사항 추가는 엘리퀴스의 임상 3상 CARAVAGGIO 연구결과를 근거로 이뤄졌다. CARAVAGGIO 연구는 암 동반 DVT 또는 PE 환자(엘리퀴스 치료군 576명/달테파린 치료군 579명, 총 1155명)를 대상으로 6개월간 저분자 헤파린인 달테파린 대비 엘리퀴스의 VTE 재발 예방효과와 출혈 안전성에 대한 비열등성을 평가한 다국적 무작위 비교임상이다.

이 연구 결과는 2020년 미국심장학회 연례학술대회(ACC.20/WCC)에서 발표됐으며, 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에 게재됐다.

연구 결과, 엘리퀴스는 암 동반 DVT 또는 PE 환자에서 출혈 위험을 증가시키 않으면서 달테파린에 비열등한 정맥혈전색전증 재발 예방 효과를 확인했다. 재발성 VTE 발생률은 엘리퀴스 치료군 5.6%, 달테파린군 7.9%로 엘리퀴스가 달테파린 대비 열등하지 않은 것으로 나타났다(HR 0.63, 95% CI: 0.37-1.07, p<0.001 for noninferiority, p=0.09 for superiority).3 주요 출혈 발생률은 엘리퀴스 치료군 3.8%, 달테파린 치료군 4.0%로 두 그룹 간 유의한 차이가 없었다(HR 0.82, 95% CI: 0.40-1.69, p=0.60).3 주요 위장관 출혈 발생률 역시 엘리퀴스 치료군 1.9%, 달테파린 치료군 1.7%로 유사했다(HR 1.05, 95% CI: 0.44-2.50).3




한국화이자제약 의학부 총괄 강성식 부사장은 “암을 동반한 VTE 환자는 암이 없는 VTE 환자에 비해 항응고 요법 중 출혈 합병증과 재발성 VTE 발생률이 더 높다.3 이에 해당 환자군에서 항응고 요법의 출혈 안전성에 대한 한계가 제기되어 왔다”며 “엘리퀴스는 CARAVAGGIO 연구를 통해 암 동반 VTE 환자에서 달테파린 대비 비열등한 VTE 재발 예방효과는 물론 출혈 안전성을 확인했으며, 해당 연구결과를 바탕으로 허가사항 변경까지 이끌어냈다는 점이 매우 고무적이다”라고 강조했다.

한국BMS제약 혁신의약품사업부 총괄 이형복 전무는 “현재 미국종합암네트워크(NCCN 2022) 가이드라인 역시 CARAVAGGIO 연구 결과를 바탕으로 암 동반 VTE 환자의 항응고 치료에 아픽사반을 Category 1로 권고하고 있다. 국내 허가사항 내에서 해당 환자군에 사용이 가능하면서 Category 1로 권고되는 NOAC은 엘리퀴스가 유일하다2,5,6,7,”며, “BMS·화이자 얼라이언스는 CARAVAGGIO와 같이 과학적 지식에 대한 이해를 높이고 환자에게 보다 나은 치료를 제공할 가능성이 있는 연구들을 지속적으로 지원할 예정이며, 국내 VTE 환자들의 더 나은 치료 환경을 만들어 가는데 기여하도록 노력할 것”이라고 밝혔다.


CARAVAGGIO 임상시험

CARAVAGGIO 시험은 암 동반 DVT 또는 PE 환자 1170명을 대상으로 6개월간 엘리퀴스와 저분자 헤파린인 달테파린의 VTE 재발 예방효과와 출혈 안전성을 비교하기 위한 글로벌 다기관 무작위 오픈 라벨 연구자 주도 임상시험이다. 참가자는 유럽 국가, 이스라엘 및 미국에서 거주했으며, 1155명은 조정된 ITT(intention-to treat) 분석에 포함됐다.  엘리퀴스 치료군 576명은 첫 7일 동안 1일 2회 10mg를 복용하고 그 후 1일 2회 5mg를 복용했다. 참가자 평균 나이는 67세, 남성은 50.7%였다. 달테파린 치료군 579명은 치료 첫 달에 1일 1회 체중 1kg당 200IU 달테파린 피하주사를 맞고 그 후 1일 1회 체중 1kg당 150IU를 맞았다. 참가자 평균 나이는 67세, 남성은 47.7%였다. 1차 종료점은 연구 기간 객관적으로 확인된 재발성 VTE로 설정됐다. 1차 안전성 종료점은 주요 출혈로 정의됐다.3

이 외 최소 6개월의 항응고 요법을 완료한 암 동반 VTE 환자를 대상으로 재발성 VTE 예방을 위한 엘리퀴스의 용량(2.5mg/5mg)별 안전성을 평가하는 임상 3상 EVE 연구가 진행 중이다.


엘리퀴스(Eliquis®)에 대해



엘리퀴스는 경구용 혈액 응고인자 Xa 억제제로, 중요한 혈액 응고 단백질인 Xa 인자를 억제하여 트롬빈 생성과 혈전 생성을 막아준다. 엘리퀴스는 7건의 3상 임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초해 국내에서 비판막성 심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인 환자에서 정맥혈전색전증의 예방 용도, 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료 용도, 초기 치료 이후 심재성 정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발 위험을 감소시키는 용도로 승인받은 처방의약품이다.2 다른 항응고제와 마찬가지로, 엘리퀴스를 복용하는 환자에서 출혈 징후에 대해 주의 깊게 관찰해야 한다. 출혈 위험이 증가된 경우 주의하여 투여해야 한다.2

엘리퀴스에 대한 허가사항 및 주요 안전성 정보는 한국BMS제약 홈페이지에서 확인할 수 있다. (http://www.bms.com/assets/bms/korea/documents/pi_pdfs/eliquis-pi.pdf)


브리스톨-마이어스 스퀴브·화이자 협력에 대해

2007년 화이자와 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)는 브리스톨-마이어스 스퀴브가 발견한 경구용 항응고제 연구 신약인 아픽사반의 개발과 상용화를 위해 글로벌 협력을 체결했다. 이 같은 글로벌 제휴를 통해 심혈관 치료제 개발과 상용화 분야에서 브리스톨-마이어스 스퀴브가 오랫동안 쌓은 장점과 심혈관 의약품 분야에서 화이자가 보유하고 있는 글로벌 차원의 규모와 전문성이 결합되고 있다.


한국BMS제약

한국BMS제약은 세계적인 바이오 제약회사인 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 한국 자회사다(www.bms.com/kr). ‘혁신적인 의약품을 연구개발, 공급해 환자들이 중증질환을 극복할 수 있도록 돕는다’는 미션 아래, 암, 바이러스성 간질환, 심혈관 질환, 류마티스 관절염 등 중증질환에 대한 효과적인 치료제를 공급하기 위해 바이오 의약품 연구 및 개발에 전념하고 있다. 한국BMS제약에 대한 더 상세한 정보는 https://www.bms.com/kr.에서 확인할 수 있다.


한국화이자제약

한국화이자제약은 글로벌 제약업계를 선도하는 화이자 주식회사(Pfizer Inc.)의 한국법인으로 내과질환, 염증 및 면역 질환, 희귀질환, 백신, 항암제, 병원사업부 등 6개 사업부에서 신약 및 주요 치료제를 국내 환자들에게 공급하고 있으며, 자사의 기업 가치인 ‘환자들의 삶을 변화시키는 혁신(Breakthroughs that Change Patients’ Lives)’을 실현하기 위해 우수한 파트너들과 협력하여 다양한 파이프라인을 끊임없이 연구 및 개발하고 있다. 한국화이자제약은 최고의 제품과 차별화된 서비스, 업계를 선도하는 프로그램을 통해 고객 만족을 꾸준히 개선해 나아가고 있으며, 변화하는 환경에서 보다 효율적이고 전문화된 R&D 발전 및 혁신적인 보건 환경 조성을 위해 △과학 분야의 핵심 역량 강화에 집중, △전략적인 파트너십 강화, △맞춤의학을 통한 차별화된 혁신/파이프라인을 추구하고 있다. 또한 책임 있는 기업 시민으로서 더불어 건강하고 행복한 사회를 만들어 나가고자 다양한 사회공헌활동을 통해 한국 사회가 추구하는 가치를 공유하고 윤리 경영을 실현하기 위한 지속적인 노력을 기울이고 있다. www.pfizer.co.kr


References
1  의약품 수입품목 허가사항 변경허가[(유)한국비엠에스제약,엘리퀴스정5밀리그램(아픽사반) 외 1건], 식품의약품안전처.
2  엘리퀴스 허가사항, 식품의약품안전처. [개정연월일: 2021.12.30]
3  Agnelli G, et al. Apixaban for the Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020; 382:1599-1607.
4  Kim HY et al. Epidemiology of Venous Thromboembolism and Treatment Pattern of Oral Anticoagulation in Korea, 2009-2016: a Nationwide Study Based on the National Health Insurance Service Database. J Cardiovasc Imaging. 2021 Jul;29(3):265-278.
5  리바록사반 허가사항, 식품의약품안전처. [개정연월일: 2021.04.28]
6  에독사반 허가사항, 식품의약품안전처. [개정연월일: 2022.02.18]
7  다비가트란 허가사항, 식품의약품안전처. [개정연월일: 2020.08.11]
8  National Comprehensive Cancer Network. Cancer-associated venous thromboembolic disease (version 1. 2022). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vte.pdf Accessed date 2022.03.29
9  Robert D.McBane II, et al. Extending venous thromboembolism secondary prevention with apixaban in cancer patients: The EVE trial. Eur J Haematol. 2020;104:88-96.
10  Jiménez, D, et al. Apixaban: an Oral Direct Factor-Xa Inhibitor. Adv Therapy. 2012;29(3):187–201.
11  Granger CB,  et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11):981-992.
12  Connolly SJ, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-817.
13  Agnelli G et al. Oral Apixaban for the Treatment of Acute Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808.
14  Agnelli G et al. Apixaban for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
15  Lassen MR, et al. Apixaban or Enoxaparin for Thromboprophylaxis after Knee Replacement. N Engl J Med. 2009;361:594-604.
16  Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet. 2010; 375: 807–15.
17  Lassen MR, et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010; 363:2487-98.

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