연자 : 세브란스병원 유희태 교수

국내 RWD (real-world data)를 이용하여 분석한 edoxaban의 효과와 안전성에 대해 확인하고, 이러한 효과와 안전성이 신기능에 따라 어떻게 차이가 나는지 살펴보고자 한다

Re-defining ‘RWD’ within the broader data universe

앞서 조민수 교수님께서 발표해주신 내용과 더불어 최근 다양한 RWD 문헌이 발표되고 있다. 무작위 대조 연구와 달리 RWD는 덜 정제되어 있고, 결과를 해석하는 데 있어 여러 가지 편향과 교란변수를 고려해야 한다는 주의사항이 있는 반면, RCT 결과로는 파악할 수 없는 실제 진료 현장에서 고민이 되는 부분이 녹아 있는 데이터이기 때문에 현실을 잘 반영하고 여러 가지 요소에 대해 경제적으로 연구할 수 있다는 장점이 있다. 국내에서도 여러 연구팀이 다양한 연구를 통해 좋은 데이터를 많이 발표하고 있는 상황이다.

NOAC market survey in Korea

최근 국내 NOAC 시장은 높은 성장률을 보이고 있다. 2016-2018 UBIST 데이터를 살펴보면 2016년 2월부터 사용되기 시작한 edoxaban의 경우 가장 후발주자임에도 가파른 상승세를 보이고 있음을 확인할 수 있으며, 2019년에 들어서는 전체 NOAC 시장에서 1위를 차지한 것으로 알고 있다. 전체 NOAC 시장의 성장세와 더불어 edoxaban의 성장세가 두드러지고 있음을 알 수 있다.

Korean RWD of edoxaban in SPAF (I)

서울대 최의근/이소령 교수팀에서 2018년 edoxaban에 대한 RWD를 발표하였다.

 1) Methods

Warfarin 사용자를 다수 확보하기 위해 2013년부터 데이터를 수집하였고, 2013-2016년 국민건강보험공단에 청구된 심방세동 환자에서 edoxaban 및 warfarin 데이터를 추출하여 항응고제 기왕력, 뇌졸중 또는 두개내출혈, 위장관 출혈 등의 기왕력이 없는 환자 85,818명을 선별하였고 1:3 성향 점수 매칭(propensity score matching)을 통해 edoxaban군 4,061명, warfarin군 12,183명을 선별하여 데이터를 분석하였다.

판막성 심방세동, 심재성 정맥혈전증, 폐색전증으로 진단된 환자, 관절 치환술을 받은 환자, 말기 신질환 환자, 뇌졸중 또는 두개내출혈 과거력이 있는 환자, 위장관 출혈 병력이 있는 환자, 경구 항응고제 복용 경험이 있는 환자는 제외되었다.

허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 위험을 분석하였다.

 2) Results

▶ 6 study outcomes

6개 결과 지표인 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 위장관 출혈로 인한 입원, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망 및 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 있어서 warfarin 대비 edoxaban이 우수한 결과를 보였다. Edoxaban은 warfarin 대비 허혈성 뇌졸중에 대해 31%, 두개내출혈에 대해 59%, 위장관 출혈에 의한 입원에 대해 40%, 주요 출혈에 의한 입원에 대해 47%, 모든 원인에 의한 사망에 대해 28%, 허혈성 뇌졸중+두개내출혈+모든 원인에 의한 사망의 복합 평가변수에 대해 33%의 위험 감소를 나타냈으며, 누적 결과에서도 warfarin 대비 edoxaban의 위험 감소 효과가 더 큰 것을 확인할 수 있었다(Figure 1).

Figure 1. 6개 결과 지표에 대한 edoxaban군과 warfarin군의 누적 발생률 비교

Korean RWD of edoxaban in SPAF (II)

1) Methods

본 분석은 2016년 1월-12월까지 국민건강보험공단 데이터를 전수 데이터로 활용하여 수집하였고, 뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제를 사용한 비판막성 심방세동 환자 45,783명을 확인하여 edoxaban 60 mg군, 30 mg군, warfarin군으로 나누어 1:1 성향 점수 매칭을 진행한 후 edoxaban 60 mg군 2,840명과 warfarin군 2,840명, edoxaban 30 mg군 3,016명과 warfarin군 3,016명에 대해 각각 분석하였다.

 2) Results

▶ Baseline characteristics

Baseline의 환자군 특징을 비교했을 때 edoxaban 60 mg군의 평균 나이는 68.2세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 68.3세였고, edoxaban 30 mg군의 평균 나이는 72.8세, 매칭된 warfarin군의 평균 나이는 72.6세로, edoxaban 30 mg군이 edoxaban 60 mg군에 비해 고령이었고, 고혈압이나 당뇨병과 같은 동반질환의 수가 더 많았으며, CHA₂DS₂-VASc 점수도 더 높아 상대적으로 중증도가 높은 환자들이 edoxaban 30 mg군에 많이 분포된 것을 확인할 수 있었다.

▶ Cumulative incidence for clinical outcomes

분석 결과, 유사한 중증도를 가진 환자군에서 edoxaban 60 mg 및 edoxaban 30 mg 투여는 warfarin 대비 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험을 감소시킨 것으로 확인되었다(Figure 2).

Figure 2. Edoxaban 용량에 따른 warfarin 대비 임상 결과 누적 발생률

보다 세분화된 7가지 임상 결과(뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 두개내출혈, 위장관 출혈, 심근경색, 심부전으로 인한 입원, 사망)에 대해서도 용량에 관계없이 edoxaban은 warfarin 대비 통계적으로 유의한 사건 발생 감소 효과를 나타냈다(Figure 3).

Figure 3. 7가지 임상 결과에 대한 보정된 위험비: Warfarin vs. Edoxaban 60/30 mg

▶ Primary endpoints by exploratory creatinine clearance subgroups

Edoxaban은 크레아티닌 청소율 50 mL/min을 기준으로 감량을 권고하고 있고 체중과 병용하는 약물에 따라 용량 조절에 영향을 받게 되는데, 국민건강보험공단 전수 데이터의 특성상 각각의 요소를 매칭하지는 못했고, 신기능에 대해서만 나눠서 확인하였다.

ENGAGE AF-TIMI 48 연구 발표 후 크레아티닌 청소율 >95 mL/min인 super normal 신기능 환자에서 edoxaban의 유효성이 warfarin 대비 감소한다는 우려를 미국 FDA (Food and Drug Administration)에서 보고한 바 있기 때문에 이러한 우려가 국내 환자를 대상으로 한 실제 진료 현장에서 재현되는지 확인하고자 하였다.

Edoxaban 용량에 따라 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률을 확인한 결과, edoxaban 60 mg의 경우 warfarin 대비 크레아티닌 청소율에 관계없이 모든 임상 결과 지표의 발생을 감소시킨 것으로 확인되었고, 특히 크레아티닌 청소율 >95 mL/min인 경우에도 edoxaban의 효과가 감소하는 경향은 보이지 않았다.

반면, edoxaban 30 mg의 경우 대부분 하위군에서 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈, 모든 원인에 의한 사망 발생을 감소시켰으나, 크레아티닌 청소율 >95 mL/min인 환자군에서 뇌졸중/전신색전증, 모든 원인에 의한 사망의 발생이 warfarin 대비 증가된 경향을 보였다(Figure 4). 물론 분석된 환자 수가 많지 않았기 때문에 통계적 유의성은 확인할 수 없었으나, 기존 보고와 마찬가지로 신기능이 매우 좋은 환자에서는 저용량 edoxaban 사용 시 warfarin 대비 효과가 감소하고 사건 발생이 증가하는 경향을 확인할 수 있었다.

Figure 4. 크레아티닌 청소율 기준에 따른 평가변수 분석: Warfarin vs. Edoxaban 30 mg

앞서 말씀 드린 것처럼 모든 edoxaban 30 mg군에서 동반질환의 유무나 신기능 지표를 확인할 수 있는 것이 아니었기 때문에 어떤 이유로 감량하여 사용한 것인지 명확한 이유는 알 수 없었다. 하지만 사용할 수 있는 지표를 활용하여 분석한 결과에서는 전체 환자의 약 40%는 부적절하게, 감량이 필요하지 않음에도 불구하고 저용량 edoxaban을 사용한 것으로 추정되었다. 이러한 요소가 edoxaban 30 mg군의 효과 역전에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. 또한 baseline 특징에서 확인할 수 있었듯이 상대적으로 edoxaban 30 mg군이 평균적으로 고령이었고 동반질환의 수도 많았으며, 높은 HAS-BLED 점수나 항혈소판제의 병용 또한 임상의의 용량 결정에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다.

NOACs in super normal renal function

이처럼 super normal 신기능을 가진 환자에서 나타나는 warfarin 대비 NOAC의 효과 역전은 edoxaban만의 특징이 아니며, 다른 NOAC에서도 관찰되었다. Rivaroxaban의 경우 크레아티닌 청소율 ≥80 mL/min, 50-<80 mL/min, 30-<50 mL/min인 환자군에서는 warfarin 대비 rivaroxaban의 뇌졸중/전신색전증에 대한 발생 위험이 감소하였으나, ≥95 mL/min인 환자군에서는 warfarin 대비 rivaroxaban의 뇌졸중/전신색전증에 대한 발생 위험이 증가한 것으로 확인되었다(Warfarin 0.86/100 patient-years vs. Rivaroxaban 1.28/100 patient-years; HR [hazard ratio] 1.47; 95% CI [confidence interval] 0.81-2.68; P_int=0.033).

Apixaban에 대해서도 유사한 경향성이 확인되는데, ARISTOTLE 연구에서 크레아티닌 청소율 decile에 따라 허혈성 뇌졸중의 연간 발생률을 비교한 결과, 크레아티닌 청소율 80 mL/min 이상인 환자의 경우 허혈성 뇌졸중 발생 위험이 warfarin군 대비 apixaban군에서 증가하는 경향을 보였다(HR 1.35).

이를 바탕으로 2018년 발표된 EHRA (European Heart Rhythm Association) 가이드라인에서는 크레아티닌 청소율 >95 mL/min인 환자에서 관찰된 edoxaban의 유효성 감소에 대한 우려와 함께 rivaroxaban이나 apixaban에서도 유사한 결과가 관찰되었음을 기술하였다.

Summary

약제 별로 대사에 차이가 있지만 factor Xa 억제제 사이에서 공유되는 성질도 있는 것으로 생각되고, super normal 청소율을 가진 환자에서는 약제의 유효성이 잘 유지되는지 모니터링할 필요가 있다고 생각된다.

지금까지 발표된 국내 RWD를 바탕으로 하였을 때 특정 약제가 warfarin 대비 열등하다고 언급하기는 어려우며, on-label로 적정 용량을 사용하는 것이 중요하다는 것을 확인할 수 있었다.

정리해보면 edoxaban은 국내 RWD에서 warfarin 대비 효과, 안전성, 사망률 감소에 있어 모두 우월한 결과를 보였다. 그러나 크레아티닌 청소율이 >95 mL/min인 super normal 신기능을 가진 환자에서는 warfarin 대비 효과가 감소하는 경향을 보이기 때문에 실제 처방 시 부적절하게 under-dosing되지 않도록 주의해야 하고, on-label로 사용하는 것이 중요하다고 할 수 있다.