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제약바이오

자디앙®, 좌심실 수축기능에 무관한 만성 심부전 치료제로 적응증 확대

5월 24일 식약처, 최초이자 유일

- 심박출률 감소 심부전(HFrEF)과 함께 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 적응증 추가로 만성 심부전 스펙트럼 포괄하는 치료제 등극
- 허가 사항에 제2형 당뇨병 환자 대상 완화된 추정 사구체 여과율(eGFR) 기준 반영으로 치료 가능 환자군 넓혀1





한국베링거인겔하임(대표이사 마틴 커콜)과 한국릴리(대표이사 알베르토 리바)는 SGLT-2 억제제 자디앙®정10밀리그램(성분명: 엠파글리플로진)이 5월 24일 식품의약품안전처로부터 좌심실 수축기능(이하 심박출률)에 무관한 만성 심부전 치료제로 적응증을 확대 승인받았다고 밝혔다.1

2021년 11월 심박출률 감소 심부전 치료(HFrEF)에 승인된 자디앙®은 이번 확대된 적응증에 따라 심박출률에 관계없이 만성 심부전 환자 치료에 사용할 수 있다. 이로써 자디앙®은 국내 최초이자 유일하게 만성 심부전 스펙트럼을 커버하는 치료제가 됐다.1,2,3 이번 허가사항 변경에는 제2형 당뇨병 환자 대상 사구체 여과율(eGFR) 처방 기준도 기존 eGFR 60 ml/min/1.73m2에서 eGFR 45 ml/min/1.73m2로 완화됐다.1


■ 좌심실 수축 기능에 무관한 만성 심부전 치료제로 적응증 확대

국내 심부전 환자 수는 약 100만 명으로 전체 심부전 환자 중 심박출률이 보존된 심부전(HFpEF) 환자 수는 약 50%를 차지하고 있다. 심박출률이 보존된 심부전은 유병률이 높고 환자들의 예후가 좋지 않지만 그동안 임상적으로 유효한 치료제가 마땅치 않아 심혈관계 질환 치료에서 미충족 수요가 매우 큰 질환으로 알려져 있다.

이번 자디앙®의 승인은 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Preserved 3상 임상 연구를 근거로 이뤄졌다.3 EMPEROR-Preserved 임상 시험에는 총 5,988명의 심부전 환자가 참여했다. 

연구 결과, 자디앙®은 당뇨병 동반 여부와 관계없이 심박출률이 보존된 성인 만성 심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 1차 평가 변수인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 21% 감소시켰다. 2차 평가 변수 분석에서는 심부전으로 인한 첫 입원과 재입원의 상대적 위험을 27% 감소시킬 뿐 아니라 신 기능 저하 지표인 사구체 여과율(eGFR) 감소를 지연시켰다.3 자디앙®의 전반적인 안전성 프로파일은 이전의 임상시험 결과들과 일관되게 나타났다. 3

자디앙®은 2021년 11월 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 적응증을 획득한 바 있다. 이번 적응증 확대로 그동안 치료 옵션이 제한적이던 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 영역까지 확대하여, 심박출률에 관계없이 처방이 가능해지고 실제 임상 환경에서 더 많은 심부전 환자들이 자디앙®의 치료 혜택을 누릴 수 있게 됐다.


■ 제2형 당뇨병 환자 대상 사구체 여과율(eGFR) 기준 완화로 더 많은 환자들에게 혜택 제공할 것으로 기대

이번 변경된 허가사항에서는 제2형 당뇨병에서 신장애 환자에 대한 투여 기준도 완화됐다. 기존에는 사구체 여과율(eGFR)이 60ml/min/1.73m2 미만인 제2형 당뇨병환자는 자디앙®으로 치료를 시작하지 못했으나, 이번 변경으로 eGFR 45 ml/min/1.73m2인 환자까지 표준요법에 자디앙® 1일 1회로 시작이 가능해졌다. 

또한 만성 심부전을 앓고 있는 신장애 환자의 경우 사구체 여과율(eGFR)이 20 ml/min/1.73m2 이상일 경우 자디앙® 사용이 가능하다.1 이는 2021년 11월 적응증이 승인된 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자의 기준과 동일하게 설정됐다.

이번 기준 완화는 다수의 자디앙® 임상 연구에서 확인한 신장 혜택을 하위분석 연구로 제출하면서 얻게 된 결과로 신장애를 동반한 더 많은 제2형 당뇨병 환자들이 자디앙®의 혜택을 받을 수 있게 됐다.

한편, 자디앙®은 제 2형 당뇨병 치료제에서 만성 심부전으로 치료 영역을 확대하면서SGLT-2 억제제 선두 자리를 지키고 있다. 2021년 자디앙®의 글로벌 매출은 전년 대비 29% 증가한 39억 유로(43억 달러)로 전 세계 SGLT-2 억제제 가운데 가장 높은 매출을 달성했다.




한국베링거인겔하임 마틴 커콜 사장은 “자디앙®은 2015년 SGLT-2억제제 중 최초로 제 2형 당뇨병 환자에서 심혈관계 사망 감소를 확인하며 당뇨병 치료제의 심부전 치료 가능성을 열어주었다”며, “이번 심박출률 보존 심부전 승인으로 자디앙®은 당뇨병과 무관하게 만성 심부전 환자에서 심박출률에 관계없이 사용할 수 있는 최초이자 유일한 치료제가 됐다. 그동안 적절한 치료제가 없어 미충족 수요가 컸던 국내 만성 심부전 환자들에게 새로운 치료옵션을 제공할 수 있어 기쁘다”라고 말했다.




한국릴리 알베르토 리바 대표는 “이번 적응증 확대로 삶을 위협할 수 있는 위중한 질환인 만성 심부전을 앓고 있는 모든 국내 환자들과 신장 기능이 저하된 제 2형 당뇨병 환자들에게 자디앙®의 치료 혜택을 제공할 수 있게 되어 매우 의미 있게 생각한다”며, “앞으로도 한국릴리는 한국베링거인겔하임과 함께 더 많은 제2형 당뇨병 환자와 만성 심부전 환자들이 자디앙®의 치료 혜택으로 건강한 삶을 이어나갈 수 있도록 최선을 다하겠다”고 전했다. 
  

EMPEROR 심부전 프로그램에 대하여

EMPEROR(EMPagliflozin outcomE tRial in patients with chrOnic heaRt failure) 만성 심부전 프로그램에는 당뇨병 동반 여부에 관계없이 표준치료를 받고 있는 심박출률이 보존되거나 감소된 성인 만성 심부전 환자에서 위약 대비 1일 1회 자디앙의 영향을 탐색하는 두 개의 3상, 무작위배정, 이중맹검의 임상시험이 포함되어 있다. 

- EMPEROR-Reduced [NCT03057977]는 심박출률이 감소된 만성 심부전 환자(HFrEF)에서 자디앙의 안전성과 유효성을 평가한다.
· 1차 평가지표 : 독립적으로 판정된 심혈관계 사망이나 심부전에 의한 첫 입원이 발생하기까지 경과한 시간
· 참여 환자 : 3,730명
· 종료 시점 : 2020년

- EMPEROR-Preserved [NCT03057951]는 심박출률이 보존된 만성 심부전 환자(HFpEF)에서 자디앙의 안전성과 유효성을 평가한다.
· 1차 평가지표: 독립적으로 판정된 심혈관계 사망이나 심부전에 의한 첫 입원이 발생하기까지 경과한 시간 
· 참여 환자 : 약 5,988명
· 종료 시점 : 2021년
· 요약 링크 (Link)


EMPOWER 프로그램에 대하여

베링거인겔하임과 일라이 릴리는 심장-신장-대사질환 영역에서 자디앙이 주요한 임상적 심혈관 사건과 신장 사건에 미치는 영향을 탐색하는 EMPOWER 연구를 공동으로 진행해왔다. 심장-신장-대사질환은 전 세계적으로 환자들의 사망 원인 가운데 가장 큰 부분을 차지하고 있으며 매년 2,000만명가량이 이로 인해 사망한다. 양사는 EMPOWER 프로그램을 통해 상호 연관된 이들 질환 영역에서 지식을 발전시키고 다장기(multi-organ)에 이득을 줄 수 있는 통합적인 치료를 개발하기 위해 노력하고 있다. EMPOWER 프로그램은 9건의 임상시험과 2건의 실사용근거연구(real-world evidence, RWE)을 포함하고 있으며, 심장-신장-대사질환 환자에 대한 치료성적을 개선하려는 공동연구팀의 장기적인 의지를 확인시켜준다. 또한 전 세계적으로 400,000명 이상의 성인 환자가 참여하는 등 현재까지 진행된 SGLT-2 억제제 임상 가운데 가장 광범위하고 포괄적인 연구다.







심부전(Heart Failure)에 대하여

심부전은 심장이 전신 순환을 통해 신체가 요구하는 정도의 산화된 혈액을 충분히 공급하지 못해 쇠약을 유발하는 잠재적으로 치명적인 진행성 질환이다. 이로 인해 정체된 혈액량이 증가하여 폐 또는 말초조직에 체액이 축적(울혈)된다. 심부전은 전 세계적으로 6천만 명 이상에 영향을 미칠만큼 널리 퍼져 있는 질환이며, 고령화에 따라 더욱 증가할 것으로 예상된다. 심부전은 당뇨병 환자에서 유병률이 높지만, 심부전 환자의 약 절반 이상은 당뇨병을 앓고 있지 않다. 

심부전에는 여러 유형이 있다. 좌심실 부전 환자는 심박출률이 감소하거나 보존된다. 심박출률이란 심장이 한번 수축할 때 좌심실에서 방출되는 혈액량을 측정한 것으로 심근이 이완될 때 혈액은 좌심실로 흘러 든다.

심박출률 보존 심부전(HFpEF)은 심장의 좌심실이 이완되지 않고 충분한 혈액이 흘러 들지 않을 때 발생하며 체내에 공급할 수 있는 혈액량이 감소한다.18 
심박출률 감소 심부전(HFrEF)은 심장의 좌심실이 효과적으로 수축하지 못해 정상 기능의 심장에 비해 전신으로 방출되는 혈액량이 감소할 때 발생한다.18
 
심부전 환자들은 삶의 질에 심각한 영향을 미칠 수 있는 호흡곤란과 피로를 종종 경험한다. 심부전 환자는 예후에 심각한 악영향을 미칠 수 있는 신기능 손상을 동반하고 있는 경우가 많다.




심장-신장-대사질환(Cardio-Renal-Metabolic Conditions)에 대하여

베링거인겔하임과 일라이 릴리는 상호 밀접한 연관성을 갖는 심장-신장-대사질환 환자들의 치료를 바꾸기 위해 노력하고 있다. 이들 질환은 세계적으로 10억명 이상의 환자들의 삶에 영향을 주고 있으며, 사망 원인 가운데 가장 큰 부분을 차지하고 있다. 12,15

심혈관, 신장, 대사계는 상호 연관되어 있으며, 질병의 연속선 상에서 다수의 동일한 위험 인자와 병리적 경로를 공유하고 있다. 한 영역에서 기능이상이 발생하면 다른 영역의 기능이상 발생이 가속화될 수 있으며, 이는 제2형 당뇨병, 심혈관질환, 심부전, 신장질환 등 상호 연관된 질병의 발생으로 이어져 심혈관 사망 위험을 증가시킬 수 있다. 반대로 한 영역의 건강상태가 개선되면 다른 영역에도 긍정적인 효과를 미칠 수 있다.

양사의 목표는 연구와 치료를 통해 상호 연관된 심장-신장-대사계의 균형을 회복하고 중증 합병증의 위험을 줄여 인류의 건강을 지원하는 것이다. 우리는 심장-신장-대사 질환으로 인해 건강을 위협받는 환자들을 위해 치료를 위한 다학제적인 접근과 치료격차를 줄이기 위한 투자를 지속할 것이다.


자디앙®에 대하여 (성분명: 엠파글리플로진)

자디앙®은 1일 1회 경구복용하는 선택적 SGLT-2 억제제로, 한국을 포함한 다수의 국가에서 심혈관계 사망률 감소 데이터를 허가사항에 포함하도록 승인받은 최초의 제2형 당뇨병 치료제다.

혈당이 충분히 조절되지 않은 제2형 당뇨병 환자중 심혈관계 질환이 확인된 환자에서 심혈관계 사건발생에 대한 자디앙의 영향은 ‘사용상의 주의사항, 10. 전문가를 위한 정보, 2) 임상시험 정보’ 항에서 확인할 수 있다.

자디앙은 신장에서 포도당(혈당)이 혈류로 재흡수되는 것을 막아, 소변을 통해 포도당이 배출될 수 있도록 작용하여 제2형 당뇨병 환자의 혈당을 낮춘다. 또한, 자디앙을 투여하면 체내 나트륨 배출을 증가시키고 혈관 내 체액용적을 감소시킨다. EMPA-REG OUTCOME 임상 연구에서 관찰된 것처럼 자디앙은 체내 혈당, 나트륨, 수분의 대사에 변화를 유도해 심혈관사망을 낮추는데 기여할 것으로 예상된다.


한국베링거인겔하임(주)에 대하여

한국베링거인겔하임㈜은 연구개발 중심의 선두 제약기업인 베링거인겔하임의 한국법인으로, 1976년 설립되어 현재 250여 명의 임직원이 인체의약품과 동물약품 분야에서 혁신적인 의약품 공급을 통해 현재와 미래세대의 삶을 개선하고자 지속적으로 노력하고 있으며, 미충족 의료 수요가 높은 질환 영역에서 혁신을 통한 가치를 창조해 나가고 있다. 인체의약품 내 심혈관대사질환, 항암, 호흡기질환, 면역, 중추신경계 분야에서 포트폴리오를 구축하고 관련 치료제 개발에 주력하고 있으며, 반려동물 및 축산동물의 질병예방과 치료를 위한 동물약품 산업에서도 확고한 입지를 다지고 있다.

한국베링거인겔하임은 성실한 기업 시민으로서 지난 30년간 한국 의학계의 학술 발전을 위한 분쉬의학상을 후원하고 있으며 자선 기부, 자원봉사 등의 활동을 통해 지역 사회 발전에도 기여하고 있다.

한국베링거인겔하임에 관한 추가 정보는 https://www.bikr.co.kr/ 에서 확인할 수 있다.


한국릴리

한국릴리(대표: 알베르토 리바, http://www.lilly.co.kr/)는 연구개발 중심의 세계적인 제약회사 일라이 릴리의 한국법인이다. 한국릴리는 당뇨병, 암, 면역질환, 통증 등 다양한 영역에서 혁신적인 선진 신약들을 국내에 공급하고 환자들의 삶의 질을 향상시키는 역할을 하고 있다. 한국인의 삶을 변화시킬 수 있는 혁신 신약 개발을 위한 연구에 헌신하며 지속적인 자원 봉사 활동을 통해 지역 사회 발전에 기여해 오고 있다.


∮  2022년 5월 24일 식약처 허가 기준
* 자디앙®은 신장 질환 위험 감소 및 신기능 감소 지연을 목적으로 국내에서 허가 받지 않았습니다.
† 2015년 11월 EMPA REG OUTCOME 연구 발표 기준 

References
1 자디앙® 정 10밀리그램 제품정보. 식품의약품안전처의약품안전나라. http://nedrug.mfds.go.kr/(accessed on 2022-06-30)
2  Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020;383:1413–24.
3  Anker SD, Butler J, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2021 Oct 14;385(16):1451-1461.
4  The Korean Society of Heart Failure. Korea Heart Failure Fact Sheet 2020
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8  Data source from IQVIA, TBD
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10  ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed: May 2022.
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13  American Heart Association. Types of Heart Failure. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure/types-of-heart-failure. Accessed: May 2022.
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26  Boehringer Ingelheim. Press release. US FDA approves Jardiance® (empagliflozin) to treat adults living with heart failure with reduced ejection fraction. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.us/press-release/us-fda-approves-jardiance-empagliflozin-treat-adults-living-heart-failure-reduced. Accessed: May 2022.
27  Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215-225.



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