레테브모®, 식품의약품안전처 신속심사 통해 국내 최초 허가 획득한 RET 표적 치료제(First In Class)
ret 유전자 변이 암 환자 대상 최대 규모 임상시험인 LIBRETTO-001 기반 허가
치료 경험 있는 ret 융합-양성 뇌전이 비소세포폐암 환자 대상 지속·효과적인 반응 확인
한국릴리(대표: 알베르토 리바)는 국내 최초의 RET(REarranged during Transfection) 표적 치료제 ‘레테브모캡슐40밀리그램(셀퍼카티닙), 레테브모캡슐80밀리그램(셀퍼카티닙)’가 3월 11일 식품의약품안전처 허가를 획득했다고 밝혔다.
레테브모는 ▲전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 성인 환자 ▲전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET-변이 갑상선 수질암이 있는 성인 및 만 12세 이상 소아 환자 ▲방사선 요오드에 불응하고, 이전 소라페닙 및/또는 렌바티닙의 치료 경험이 있으며 전신요법을 요하는 진행성 또는 전이성 RET 융합-양성 갑상선암 성인 환자를 위한 치료제로 승인됐다.
레테브모는 융합 및 점 돌연변이를 포함한 RET 유전자 변이를 표적하는 RET 억제제다., 레테브모의 권장 용량은 체중에 따라 120mg(50kg 미만) 또는 160mg(50kg 이상)으로 하루 2회 경구 투여한다.1
레테브모는 국내에서 최초로 허가를 획득한 RET 표적 치료제(First in class)로, 이번 허가는 식품의약품안전처의 신속심사 제도를 통해 진행됐다. 레테브모는 앞선 2020년 미국에서도 신속 심사(Accelerated Approval), 우선 심사(Priority Review), 혁신의약품 및 희귀의약품 지정(Breakthrough Therapy & Orphan Drug Designation)을 적용받아 RET 유전자 변이 암 환자를 위한 최초의 치료 옵션으로 승인된 바 있다.
이번 허가는 RET 변이가 있는 진행성 혹은 전이성 고형암 환자 702명을 대상으로 진행된 LIBRETTO-001 임상연구를 기반으로 이뤄졌다. LIBRETTO-001 임상에는 이전에 치료를 받은 경험이 있거나 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자, RET-변이 갑상선 수질암 환자, RET 융합-양성 갑상선암 환자가 참여했다.2 주요 평가변수들로는 독립적 검토위원회에서 평가한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 반응지속기간(Duration of Response, DoR) 등 이다.2,3
[표] LIBRETTO-001 주요 결과2,3
| RET 융합-양성 비소세포폐암 | RET-변이 갑상선 수질암 | RET 융합-양성 갑상선암** | ||
이전 치료 경험*** 없음 | 치료 경험*** 있음 | 이전 치료 경험† 없음 | 치료 경험† 있음 | 치료 경험‡ 있음 | |
환자수 | 39명 | 105명 | 88명 | 55명 | 19명 |
객관적 반응률 (ORR, 95% CI) | 85% (70-94) | 64% (54-73) | 73% (62-82) | 69% (55-81) | 79% (54-94) |
반응지속기간 중앙값 (DOR, 95% CI) | NE* (12, NE*) | 17.5개월 (12, NE*) | 22.0개월 (NE*, NE*) | NE* (19.1, NE*) | 18.4 개월 (7.6, NE*) |
*NE(Not Evaluated): 평가할 수 없음을 의미함
**갑상선암: 유두암, 휘틀 세포 암, 미분화 암, 저분화 암
***백금 기반 항암화학요법 치료 경험
† 반데타닙 및/또는 카보잔티닙
‡ 소라페닙 및/또는 렌바티닙 등
먼저 이전에 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 없는 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 85%(95% CI, 70-94)였다.3 추적 기간(중앙값 7.4개월) 동안 79%에서 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.3 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 64%(95% CI, 54-73), 반응지속기간 중앙값은 17.5개월(95% CI, 12.0-NE)로 확인됐다.3
한편, 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자는 평생에 걸쳐 최대 50%까지 뇌 전이를 경험하는 것으로 알려져 있다. 이에 LIBRETTO-001 임상에서는 비소세포폐암 2차 평가변수로 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 전이 환자의 객관적 반응률을 별도로 평가했다.3 그 결과 백금 기반 항암화학요법 치료 경험이 있고 뇌전이 부위의 측정이 가능한 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 11명 중 10명에서 중추신경계 객관적 반응이 확인됐다.3
레테브모는 갑상선암 환자군에서도 효과를 확인했다.2 이전에 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 없는 RET-변이 갑상선 수질암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 73%(95% CI, 62-82), 완전 반응(Complete Response, CR) 비율은 11%였으며,2 반응지속기간의 중앙값은 22.0개월(95% CI, NE-NE)이었다.2 반데타닙 및/또는 카보잔티닙 치료 경험이 있는 환자군에서는 객관적 반응률은 69%(95% CI, 55-81)였고, 추적 기간 동안 84%의 환자가 지속적인 반응을 보여 반응지속기간은 중앙값에 도달하지 않았다.2
마지막으로 이전에 소라페닙 및/또는 렌바티닙 치료 경험이 있는 RET 융합-양성 갑상선암 환자군에서 레테브모의 객관적 반응률은 79%(95% CI, 54-94), 반응지속기간의 중앙값은 18.4개월(95% CI, 7.6-NE)이었다. RET 융합-양성 갑상선암의 주요 2차 평가변수 중 하나인 무진행생존기간의 중앙값은 20.1개월(95% CI, 9.4-NE)로 확인됐다.2
레테브모의 일반적인 이상반응은 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST)와 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT) 증가, 포도당 증가, 백혈구 감소, 혈액 내 알부민 감소, 혈액 내 칼슘 감소, 입 건조, 설사, 크레아티닌 증가, 고혈압 등이었다.2,3
연세암병원 폐암센터 조병철 교수는 “그 동안 RET 유전자 돌연변이 암 환자들을 위한 항암 치료 옵션이 없어 일반 암 환자들과 동일하게 항암화학요법을 진행할 수 밖에 없었다. 레테브모의 승인은 기존 항암화학요법에 대한 치료 효과가 상대적으로 낮으면서 항암 독성으로 어려움이 있던 환자들에게 효과적인 치료 대안이 생기게 되었다는 점에서 큰 의미가 있다”며, “특히 RET 융합-양성 비소세포폐암 환자 2명 중 1명이 경험하며, 치료가 더욱 까다로운 뇌전이 환자의 치료에도 효과를 확인했다는 점에서 더욱 기대가 되며, 레테브모는 전이성 RET 융합-양성 비소세포폐암 치료의 새로운 이정표가 될 것으로 예상된다”고 말했다.
한국릴리 알베르토 리바 대표는 “정밀의료의 발전으로 바이오마커 검사를 통한 특정 유전체 기반의 맞춤형 항암 치료 기회가 점점 더 확대되고 있으며, 최초의 RET 표적 치료제 레테브모는 이러한 항암 치료의 발전을 보여주는 대표적인 혁신 신약(First in Class)이다”라며, “이번 허가를 통해 국내 암 환자들에게도 레테브모를 신속하게 제공할 수 있게 되어 기쁘게 생각하며, 한국릴리는 앞으로도 레테브모의 가치를 국내 임상 현장에 적극적으로 알리고 접근성 향상을 위해 노력함으로써 더 많은 암 환자들이 보다 나은 삶을 영위할 수 있도록 도울 것이다”고 밝혔다.
한편, 레테브모는 종양 검체 또는 혈장에서 RET 유전자 융합(비소세포폐암, 갑상선암) 또는 특이적 RET 유전자 변이(갑상선 수질암)이 확인된 진행성 또는 전이성 암 환자에게 처방 되어야 한다.6 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS)은 RET 융합과 점 돌연변이를 한 번에 발견할 수 있는 적합한 바이오마커 테스트로 꼽힌다. 레테브모의 임상연구인 LIBRETTO-001에서도 대상 환자 식별을 위해 NGS 검사를 활용한 바 있다.2,3,6
레테브모는 전문의약품으로 반드시 의사의 처방에 의해 사용되어야 하며, 제품에 대한 자세한 정보는 식품의약품안전처 의약품사이트(https://nedrug.mfds.go.kr/)를 참조하시기 바랍니다. 레테브모의 효능과 유해사례에 대해서 담당 보건의료전문가와 상의하시기 바랍니다.
RET 유전자 변이 암 소개6
융합 및 점 돌연변이로 인한 RET 키나아제 유전자 변이는 RET 신호전달 및 통제 불가능한 세포 성장을 초래한다. 약 2~6%의 비소세포폐암에서 RET 융합이 발견되었고, 유두암, 휘틀 세포 암, 미분화 암, 저분화 갑상선암의 10~20%에서 확인되었다. RET 점 돌연변이의 활성화는 산발성 갑상선 수질암의 60%, 생식세포 갑상선 수질암의 약 90%를 차지한다. RET 융합 양성 암들 및 RET 점 돌연변이 갑상선 수질암은 종양의 증식 및 생존을 위해 단일 활성화된 키나아제에 의존한다. 종종 ‘종양 유전자 중독(oncogene addiction)’라고 불리는 이러한 의존성은 RET를 표적으로 하는 작은 분자 억제제에 매우 취약한 종양을 만든다
LIBERTTO-001 소개6
LIBRETTO-001은 RET 유전자 변이 암 환자를 대상으로 진행된 최대 규모의 1/2상 임상연구다. 임상연구는 용량을 증량하는 1상 임상과 용량을 확장하는 2상 임상을 포함하고 있다. 2상 임상연구의 주요 평가변수는 독립된 심사 위원회의 RECIST v1.1 가이드라인에 따른 객관적 반응률과 반응지속기간이며, 사전에 지정된 2차 평가변수로 중추신경계 객관적반응률과 중추신경계 반응지속기간이 포함됐다. 비소세포폐암 환자에 대한 연구 결과는 2019년 국제폐암연구협회(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC) 세계 폐암 학술대회(World Congress on Lung Cancer, WCLC)에서 발표됐으며, 갑상선암 환자군에 대한 결과는 2019년 유럽종양학회(European Society for Medical Oncology, ESMO) 학술대회에서 공개됐다.
일라이릴리 소개
일라이 릴리(대표: David Ricks, 데이브 릭스)는 전 세계의 인류가 보다 나은 삶을 영위할 수 있도록(make life better for people around the world) 신약 개발을 위한 탐구와 헌신에 매진해온 선도적인 글로벌 제약기업이다. 일라이 릴리는 140여년 전 인류의 의학적 요구에 부응하기 위해 높은 수준의 전문의약품 개발에 헌신한 일라이 릴리(Eli Lilly)에 의해 설립되었으며, 지금도 우리의 사명인 인류의 생명연장과 삶의 질 개선에 최선을 다하고 있다. 전 세계 릴리 직원들은 인류의 삶을 변화시킬 수 있는 의약품을 발굴해 이를 필요로하는 사람들에게 빠르게 공급하고, 질병에 대한 이해와 관리 수준을 개선하는 것은 물론, 자선 활동 및 자원봉사를 통해 지역사회에 이바지하기 위해 끊임없이 노력하고 있다. 릴리에 대한 보다 자세한 내용은 https://www.lilly.com 혹은 https://www.lilly.com/newsroom에서 확인 가능하다.
한국릴리 소개
한국릴리(대표: Alberto Riva, 알베르토 리바)는 연구개발 중심의 세계적인 제약회사 일라이 릴리의 한국법인이다. 한국릴리는 당뇨병, 암, 면역질환, 통증 등 다양한 영역에서 혁신적인 선진 신약들을 국내에 공급하고 환자들의 삶의 질을 향상시키는 역할을 하고 있다. 한국인의 삶을 변화시킬 수 있는 혁신 신약 개발을 위한 연구에 헌신하며 지속적인 자원 봉사 활동을 통해 지역 사회 발전에 기여해 오고 있다. 한국릴리에 대한 보다 자세한 내용은 https://www.lilly.co.kr에서 확인 가능하다.
References
1 식품의약품안전처, 의약품상세정보, 레테브모캡슐 40밀리그램, 80밀리그램(셀퍼카티닙) (accessed on 2022-03-11)
2 Wirth LJ, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835
3 Drilon A, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383:813-824
4 식품의약품안전처, 해외 주요국 신속심사 사례집, 2021-10-21
5 US FDA, New Release, FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion, 2020-05-08
6 Lilly receives U.S. FDA approval for Retevmo™ (selpercatinib), the first therapy specifically for patients with advanced RET-driven lung and thyroid cancers [press release].Indianapolis, IN: Eli Lilly and Company; May 8, 2020. Accessed June 24, 2020.
7 Drilon A, et al. Frequency of brain metastases and multikinase inhibitor outcomes in patients with RET-rearranged lung cancers. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1595-1601
8 Drilon A, et al. Broad, Hybrid Capture-Based Next-Generation Sequencing Identifies Actionable enomic Alterations in Lung Adenocarcinomas Otherwise Negative for Such Alterations by Other Genomic Testing Approaches, Clin Cancer Res. 2015;21:3631-3639
9 Jwa Hoon Kim, et al. Real-world utility of next-generation sequencing for targeted gene analysis and its application to treatment in lung adenocarcinoma, Cancer Medicine. 2021;10:3197–3204
