마벤클라드®정, 필골리모드염산염, 디메틸푸마르산염, 테리플루노마이드 대비 낮은 연간 재발률 및 최초 재발, 다른 치료제로 전환 시기 지연 효과 보여
마벤클라드®정 조기 치료군, 첫 임상적 탈수초 증상 환자 대상 위약군 대비 재발률, 장애 진행률 낮게 나타나
머크(Merck)는 2월 24일 개최된 미국 다발성경화증 치료 연구 학회(ACTRIMS) 포럼에서 재발성 다발성경화증(relapsing multiple sclerosis, RMS) 대상 마벤클라드®정(성분명: 클라드리빈)의 실제임상자료(Real World Data, RWD)를 발표했다고 밝혔다.1
이번 자료에서 마벤클라드®정은 필골리모드염산염(fingolimod), 디메틸푸마르산염(dimethyl fumarate, DMF), 테리플루노마이드(teriflunomide) 등 타 경구용 질병조절제(disease-modifying therapies, DMT) 대비 유리한 재발 양상을 보였으며, 타 질병조절제로 치료를 전환하는 시기도 늦추는 것으로 나타났다.1
다발성경화증을 시사하는 첫 증상 발현이 있는 임상 시험 참여 환자를 실제 진료 환경에서 추적 관찰한 결과, 마벤클라드®정 치료군은 마벤클라드®정으로 치료받지 않은군 대비 재발이나 장애 진행으로 정의되는 임상적 확진 다발성경화증(Clinically Definite Multiple Sclerosis, CDMS)으로의 전환율이 더 낮은 것으로 확인됐다.2
다발성경화증 관련 대규모 연구인 GLIMPSE(Generating Learnings In Multiple Sclerosis)로부터 나온 첫번째 데이터 분석은 국제 다발성경화증 정보 관리 기관인 MSBase Registry 에 등록된 마벤클라드®정 치료 환자 633명의 데이터를 성향 점수로 활용해 필골리모드염산염(n=1195), 디메틸푸마르산염(n=912), 테리플루노마이드(n=735) 투여 환자와 비교했다. 1, 이번 GLIMPSE연구는 종단적, 후향적 분석 연구로 다발성경화증 및 기타 신경 면역 질환을 연구하는 신경과 전문의를 위한 국제 온라인 데이터베이스인 다발성경화증 등록사업(MSBase Registry)에서 재발성 다발성 경화증으로 확인된 성인 환자를 대상으로 진행됐다.1
연구 결과에 따르면 마벤클라드®정 치료군의 연간 재발률(ARR)은 0.09로 필골리모드염산염, 디메틸푸마르산염, 테리플루노미드 치료군의 각0.15, 0.15, 0.17 수치 대비 더 낮게 나타났다.1 마벤클라드®정 치료군에서 첫 번째 재발까지의 기간은 필골리모드염산염, 디메틸푸마르산염, 테리플루노마이드 치료 군 대비 각 40%, 42%, 67% 낮았다.1 또한, 마벤클라드®정 치료군의 타치료제 전환까지의 기간은 필골리모드염산염, 디메틸푸마르산염, 테리플루노마이드 보다 각 4배, 7배, 6.5배 낮은 것으로 관찰됐다.1
호주 멜버른 모나쉬 대학교 센트럴 클리니컬 스쿨 신경학과 교수인 헬무트 버츠쿠에븐(Helmut Butzkueven) 박사는 “다발성경화증과 같은 평생 질환의 경우 실제 사용 가능한 치료 옵션의 효능과 안전성을 지속적으로 평가해야 한다"며, “MSBase Registry는 전 세계 각국의 다발성경화증 환자 79,000명 이상의 표준화된 데이터 기록을 사용하여 무작위 임상 시험으로 얻을 수 없는 정보를 제공한다"고 말하며 “이를 활용해 진행된 GLIMPSE 연구를 바탕으로 마벤클라드®정은 필골리모드염산염 등 다른 경구 질병조절제 대비 재발률이 낮고 치료 지속성이 더 긴 것으로 나타났다"고 밝혔다.
이번 학회에서는 후속 연구 제4상 CLASSIC-MS 연구의 새로운 데이터도 발표될 예정이다. CLASSIC-MS 연구는 임상 제3상 마벤클라드®정 연구에 참여한 환자 227명을 대상으로 진행됐다.2 3상 연구에서는 추가 재발이나 장애 진행의 위험도가 높은 특성을 지닌 신경학적 증상이 최초 발현된 환자에서 마벤클라드®정의 조기 사용이 추가 재발이나 장애의 위험을 감소시켰음을 시사했다. 이번 4상 연구 결과, 마벤클라드®정 치료군은 무재발 상태를 유지한 환자 비율이 53.2%인 반면 마벤클라드®정 비치료군은 28.2%였다.2 이어 마벤클라드®정 최종 투여 치료군은 42.9%가 중간값 9.5년 이후 임상적 확진 다발성경화증으로 진단됐으며, 마벤클라드®정 비치료군은70.4%가 임상적 확진 다발성경화증으로 진단된 것으로 나타났다.2
마지막으로 ACTRIMS 학회에서 소개된 ORACLE-MS연구는 임상적으로 첫 탈수초 증상을 보인 환자 대상 마벤클라드®정 치료군(3.5 mg/kg, 5.25 mg/kg)과 위약군을 무작위 배정한 연구다. 이번 ACTRIMS 포럼에서 발표된 이 연구는 마벤클라드®정(68.7%) 또는 위약(31.3%)을 1회 이상 투여 받은 ORACLE-MS 임상 시험 환자의 장기 효능을 조사했다.2 다만 현재 마벤클라드®정 고용량(5.25 mg/kg)은 어떤 국가에서도 사용이 승인되지 않았다.
마벤클라드®정(클라드리빈)에 대하여
마벤클라드®정은 속효성 경구용제제로 재발형 다발성 경화증(RMS)의 병리적 진행 과정에 필수라고 판단되는 림프구만을 선택적 주기적으로 표적으로 한다. 2017년 8월, 유럽집행위원회(EC)는 28개 EU 회원국 및 노르웨이, 리히텐슈타인, 아이슬란드에서 고활동성 재발 다발성 경화증 (highly active relapsing multiple sclerosis) 치료를 적응증으로 마벤클라드®정의 판매를 허가하였다. 이후 마벤클라드®정은 캐나다, 호주, 미국 등 80여개 국가에서 승인되었다.
한국의 허가 임상 시험 정보는 다음과 같다.
클라드리빈정 관련 임상 시험은 다음과 같다.
CLARITY (경구용 MS 제제 클라드리빈정) 연구: 재발 이장성 다발성 경화증(RRMS, Relapsing-remitting multiple sclerosis) 환자를 위한 단독 요법으로서 클라드리빈정의 효능과 안전성을 평가하는 2년간의 임상3상 위약대조 연구
CLARITY-EXT 연구: 2년간 진행된 CLARITY 연구에 더해 추가적으로 2년간 진행된 후속적 임상3상 위약대조 연구로 3년차와 4년차에 치료 배정에 따라 클라드리빈정의 안전성과 탐색적 유효성 평가
ORACLE MS (초기 MS 치료를 위한 경구용 클라드리빈) 연구: 다발성 경화증이 의심되는 임상적 사건을 처음 경험한 다발성 경화증 발병 위험이 있는 환자에 대한 단독 치료제로서의 클라드리빈정의 효능과 안전성을 평가하는 2년간의 임상3상 위약대조 연구
ONWARD (활동성 재발형 다발성 경화증 환자에 대해 인터페론 베타의 병용 치료제로서 경구용 클라드리빈) 연구: 기존 인터페론 베타(IFNβ) 치료 중에 병증이 발생한 재발형 다발성 경화증 환자의 병용 치료제로서의 클라드리빈정의 안전성과 내약성을 평가하는 임상 2상 위약대조 연구
PREMIERE (다발성 경화증의 전향적 관찰 장기 안전성 등록) 연구: 클라드리빈정 임상 시험에 참여한 다발성 경화증 환자의 장기 추적 관찰 안전성 등록
2년간의 CLARITY 연구에서 클라드리빈 치료군의 가장 흔한 이상반응은 림프구 감소증 (클라드리빈 26.7% vs. 위약1.8%)이였는데, 감염 발생률은 클라드리빈 치료군 48.3%, 위약군 42.5%였다. 연구자가 평가한 이상반응 중증도는 모든 군에서 약 99% 가 중등도 이하였으며, 이는 다른 임상연구에서도 유사한 수준으로 보고되었다.
MAGNIFY-MS 하위 연구에 대하여
MAGNIFY-MS 하위 연구는 환자 57명을 대상으로 마벤클라드®정 치료 개시 직후 12개월 동안 말초면역세포 아형(subset)의 기작과 세포 증식 유형을 평가하기 위하여 실시되었다. 적응 면역세포 아형과 면역글로불린(immunoglobulins)은 절대 세포 수와 기준 대비 변화율로 평가하였다. 연구 결과에 따르면 조기에 약물 작용이 발현되었으며 대부분의 B세포 아형이 치료 2개월차에 최저 수준에 도달하였다. T 세포 아형은 그보다 늦은 주로 3개월차 와 6개월 차 사이에 감소하는 것으로 나타났고, 다른 자연살해(NK) 세포 아형에서는 변화가 관찰되지 않았다. 기억 B 세포 감소는 12개월간 유지되었다. 조절 B 세포(regulatory B)는 3개월차에 회복되어 기준 수준 이상으로 증가하였다.
다발성 경화증에 대하여
다발성 경화증(MS)은 중추신경계의 만성적인 염증으로 청장년층에서 나타나는 비외상성 장애의 주요 원인이다. 전 세계적으로 다발성 경화증 환자는 280만 명에 이르는 것으로 추산된다. 다발성 경화증의 증상은 다양하며, 그 중 시야 흐림, 감각이상, 손발 저림, 허약감, 협응 상실 등이 흔하다. 다발성 경화증 중 재발형 다발성 경화증이 가장 많은 유형을 차지한다.
신경면역학 부문에서 머크의 활동
머크는 신경면역학에 오랜 전통을 쌓아 왔으며, 다발성 경화증(MS)에 방대한 R&D 및 상업화 경험이 있다. 현재 머크의 다발성 경화증 포트폴리오에는 재발형 다발성 경화증 치료제인 레비프® (Rebif®, 재조합인간인터페론베타1a) 와 마벤클라드® 정(클라드리빈)이 있다. 머크는 의학적 미충족 수요에 대한 해답을 제시하여, 환자들의 삶을 개선하고자 노력하고 있다. 머크는 다발성 경화증 외 다른 신경면역 질환에서도 유망한 신약 후보 파이프라인을 보유하고 있다.
머크의 모든 보도자료는 머크 웹사이트에 등재됨과 동시에 이메일로도 배포된다. 본 서비스의 온라인 등록, 선택사항 변경 또는 해지를 원하는 경우 머크의 웹페이지(www.merckgroup.com/subscribe)에서 확인할 수 있다.
머크에 대하여
머크는 헬스케어, 생명과학 및 기능성 소재 분야를 이끄는 과학기술 선도 기업이다. 58,000여명에 이르는 직원들이 더 즐겁고 지속가능한 생활 방식을 창조함으로써 수많은 사람들에게 긍정적인 변화를 가져오기 위해 매일 노력하고 있다. 유전자 편집 기술을 개발하고, 가장 어려운 질병들을 치료할 독창적인 방법을 발견하고 지능화된 기기를 개발하는 등, 머크는 모든 분야에서 활동 중이다. 2020년에는 전 세계 66개국에서 총 175억 유로의 매출을 달성했다.
1668년 창업 이래 과학적 탐구와 책임감 있는 기업가 정신이 머크의 과학과 기술 발전의 핵심 동력이 되어 왔다. 창업 일가인 머크 가문이 여전히 상장 기업 그룹의 대주주이다. 머크는 머크(Merck) 이름 및 브랜드에 대한 전세계 권리를 보유하고 있다. 단, 미국 및 캐나다의 경우, 의료 분야에서는EMD세로노(EMD Serono), 생명과학 분야에서는 밀리포아시그마(MilliporeSigma)와 EMD기능성소재(EMD Performance Materials)로 운영되고 있다.
References
1 H. Butzkueven et al., Real-world Comparative Effectiveness and Persistence of Cladribine Tablets and Other Oral Disease-modifying Treatments for Multiple Sclerosis from GLIMPSE: Results from the MSBase Registry, ACTRIMS Forum 2022, Abstract
2 T. Leist et al., Primary Results from 8–11 Years of Follow-up in the CLASSIC-MS Study Show Long-term Efficacy for Patients Who Received Cladribine Tablets in ORACLE MS, Presented at ACTRIMS 2022 Forum
3 MSBase Registry, Available at: https://www.msbase.org/, accessed on 24th Feb, 2022.
4 Thomas P Leist et al., Eff ect of oral cladribine on time to conversion to clinically
defi nite multiple sclerosis in patients with a first demyelinating event (ORACLE MS): a phase 3 randomised trial, Lancet Neurol 2014; 13: 257–67
