한국오노약품공업(대표이사: 최호진)과 한국BMS 제약(대표이사: 김진영)은 2월 14일 한국오노약품공업이 항 PD-1 단일클론항체인 옵디보(성분명: 니볼루맙)가 식품의약품안전처(이하 식약처)로부터 아래 2가지 수술 후 보조요법 및 3가지 병용요법에 대한 적응증을 추가 승인받았다고 밝혔다.
(2가지 수술 후 보조요법 승인)
수술 전 보조요법(neoadjuvant)으로 화학방사선요법(CRT)을 받고 완전 절제술을 시행 후 잔류 병리학적 질환을 동반한 식도암 또는 위식도접합부암의 수술 후 보조요법(adjuvant)
근치절제 후 재발 위험이 높은 근육 침습성 방광암(MIBC) 환자에서 수술 후 보조요법 (adjuvant)
(3가지 병용요법 승인)
EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 또는 재발성 비편평 비소세포폐암의 1차 치료로서 카보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙과의 병용요법
진행성 신세포암의 1차 치료로서 카보잔티닙과의 병용요법
플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 치료 후 재발한, 고빈도-현미부수체 불안정성(microsatellite instability-high, MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(mismatch repair deficient, dMMR)이 있는 전이성 직결장암 성인 환자에서 여보이(성분명: 이필리무맙)와의 병용요법
<<2가지 수술 후 보조요법>>
식도암 또는 위식도접합부암의 수술 후 보조요법 적응증 확대에 대하여
이번 승인은 식도암 또는 위식도접합부암 절제 수술을 받은 환자의 보조요법으로서 옵디보 단독요법을 위약과 비교평가한 무작위배정, 다기관, 이중맹검의 3상 임상 CheckMate-577(ONO-4538-43) 연구 결과를 기반으로 한다. 해당 연구에서 옵디보 단독요법은 1차 유효성 평가변수인 무질병생존기간(DFS)을 위약군 대비 통계적으로 유의하게 연장시켰다. 옵디보 단독요법의 안전성 프로파일은 지금까지 보고된 내용과 동일하게 나타났다.
CheckMate-577(ONO-4538-43)에 대하여
CheckMate-577은 수술 전 보조요법으로 화학방사선요법(CRT)을 시행한 뒤에도 병리학적으로 완전반응에 도달하지 못한 식도암 또는 위식도접합부암 환자의 절제술 후 보조요법으로서 옵디보 단독요법을 평가한 무작위배정, 다기관, 이중맹검의 3상 임상 연구다. 환자는 수술 전에 보조 화학방사선요법(CRT)을 받고 완전한 외과적 절제술(trimodality)을 시행한 뒤 옵디보 단독요법군과 위약군 중 하나로 무작위 배정됐다. 옵디보 단독요법군에 배정된 환자들은 옵디보 240mg을 2주 간격으로 총 16주 간 투여한 후 옵디보 480mg을 4주 간격으로 투여했다. 해당 투여는 질환의 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타나거나 환자가 시험 참여 동의를 철회할 때까지 최대 1년 간 지속됐다. 1차 유효성 평가변수는 무질병생존기간(DFS)이며, 2차 유효성 평가변수는 전체생존기간(OS)이다.
식도암 및 위식도접합부암에 대하여
식도암은 식도의 안쪽을 덮고 있는 점막에서 발생하는 악성종양으로 크기가 커지면 바깥쪽을 향해 자란다. 주로 편평세포암과 선암의 2가지 조직형으로 분류되며, 한국에서는 편평세포암이 식도암의 91.5%, 선암이 2.5%를 차지한다. 식도암은 한국에서 연간 약 2,600명이 새롭게 진단받고 있으며, 약 1,500명이 식도암으로 사망하고 있다. 위식도접합부암은 식도 하부와 위가 연결되는 부위에서 발생하는 악성종양이다.
방광암 환자의 수술 후 보조요법 적응증 확대에 대하여
이번 승인은 근치절제 후 재발 위험이 높은 근육 침습성 방광암 환자의 수술 후 보조요법으로서 옵디보 단독요법을 위약과 비교한 무작위배정, 다기관, 이중맹검의 3상 임상 CheckMate-274(ONO-4538-33) 연구 결과에 기반한다. 해당 연구에서 옵디보 단독요법은 위약군 대비 1차 유효성 평가변수인 전체 무작위 환자군 및 PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자군의 무질병생존기간(DFS)을 통계적으로 유의하게 연장시켰다. 옵디보 단독요법의 안전성 프로파일은 지금까지 보고된 내용과 동일하게 나타났다.
CheckMate-274(ONO-4538-33)에 대하여
CheckMate-274는 근치절제 후 재발 위험이 높은 근육 침습성 방광암 환자를 대상으로 옵디보 단독요법과 위약을 비교평가한 무작위배정, 다기관, 이중맹검의 3상 임상 연구다. 환자들은 1:1 비율로 옵디보 단독요법 투여군(240mg)과 위약 2주 간격 투여 군으로 무작위 배정됐으며, 해당 투여는 질환의 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타나거나 환자가 시험 참여 동의를 철회할 때까지 최대 1년 간 지속됐다. 1차 유효성 평가변수는 무작위 배정된 전체 환자군 및 PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자군의 무질병생존기간(DFS)이다. 주요 2차 유효성 평가변수는 전체생존기간(OS)과 비요로상피 무재발생존기간 (NUTRFS) 및 질병특이생존기간(DSS)이다.
방광암에 대하여
요로상피암은 신우, 요관, 방광 및 요도에서 발생하는 종양으로, 대부분 방광암에 해당한다. 병리조직학적으로 방광암의 90% 이상을 요로상피암(이행상피암)이 차지하고 있다. 한국에서는 연간 약 4,900명이 방광암으로 새롭게 진단받고 있으며, 약 1,800명이 방광암으로 사망하고 있다.2
<<3가지 병용요법>>
(카보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙과의 병용요법을 통한) 비편평 비소세포폐암 적응증 확대에 대하여
이번 승인은 이전에 화학요법 치료 경험이 없고 근치적 방사선 치료가 불가능한 3B/4기 또는 재발성 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 옵디보-베바시주맙-화학요법 병용군(옵디보 병용군)과 위약-베바시주맙-화학요법 병용군(대조병용군)을 비교 평가한 3상 임상 TASUKI-52(ONO-4538-53) 연구 결과에 기반한다. 해당 연구의 중간 분석 결과, 옵디보 병용요법은 1차 유효성 평가변수인 맹검독립평가위원회가 평가한 무진행생존기간(PFS)을 대조병용요법 대비 통계적으로 유의하게 연장시킨 것으로 나타났다.
TASUKI-52(ONO-4538-52)에 대하여
TASUKI-52는 이전에 화학요법 치료 경험이 없고 근치적 방사선 치료가 불가능한 3B/4기 또는 재발성 비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 옵디보-베바시주맙-화학요법 병용요법군(이하 옵디보 병용군)을 위약-베바시주맙-화학요법 병용요법군(이하 대조병용군)과 비교평가한 다기관, 무작위배정, 위약대조, 이중맹검의 3상 임상 연구다. 옵디보 병용군에는 옵디보 360mg과 카보플라틴 AUC6, 파클리탁셀 200mg/m2, 베바시주맙 15mg/kg을 3주 간격으로 투여하고, 대조병용군은 위약과 카보플라틴 AUC6, 파클리탁셀 200mg/m2, 베바시주맙 15mg/kg을 3주 간격으로 투여했다. 옵디보 병용군과 대조병용군 모두 카보플라틴과 파클리탁셀은 4주기(cycle)까지 투여했으며, 투여를 안전하게 지속할 수 있다고 판단될 경우 최대 6주기(cycle)까지 투여할 수 있게 했다. 이후 질환의 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 옵디보 병용군에서는 옵디보와 베바시주맙을, 대조병용군에서는 위약과 베바시주맙 투여를 지속했다. 1차 유효성 평가변수는 맹검독립평가위원회가 평가한 무진행생존기간(PFS)이다. 주요 2차 유효성 평가변수는 전체생존기간(OS)과 임상시험실시기관 연구자가 평가한 무진행생존기간(PFS) 및 객관적 반응률(ORR)이다.
폐암에 대하여
폐암은 기관, 기관지 및 폐포의 세포가 악성화된 종양으로 알려져 있다. 폐암은 조직형에 따라 크게 소세포폐암과 비소세포폐암(NSCLC) 2가지 종류로 구분된다. 비소세포폐암은 폐암 중 가장 흔한 암종으로 전체 폐암의 약 80~85%를 차지한다. 비소세포폐암은 다시 선암(40%), 편평상피세포암(25%), 대세포암(10%) 등으로 분류된다. 한국에서는 연간 약 2.9만 명이 폐암으로 새롭게 진단받고 있으며, 약 2만 명이 폐암으로 사망하는 것으로 추정되는 등 폐암이 암 사망원인 1위를 차지하고 있다.2 생존율은 진단 당시 병기와 암종에 따라 다양하다.
(카보잔티닙과의 병용요법을 통한) 신세포암 적응증 확대에 대하여
이번 승인은 이전에 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 신세포암 환자를 대상으로 옵디보-카보잔티닙 병용요법과 수니티닙 단독요법을 비교평가한 무작위배정, 다기관, 비맹검 3상 임상 CheckMate-9ER 결과에 기반한다. 해당 연구의 최종 분석 결과, 옵디보-카보잔티닙 병용군은 1차 유효성 평가변수인 맹검독립평가위원회가 평가한 무진행생존기간(PFS)과 2차 유효성 평가변수인 전체생존기간(OS) 및 맹검독립평가위원회가 평가한 객관적 반응률(ORR) 지표 모두를 임상적으로 유의하게 개선시켰다. 옵디보-카보잔티닙 병용요법의 안전성 프로파일은 각각의 단독투여에서 보고된 내용과 일관되게 나타났다.
CheckMate-9ER에 대하여
CheckMate-9ER은 이전에 치료 경험이 없는 진행성 또는 전이성 신세포암 환자를 대상으로 옵디보-카보잔티닙 병용요법과 수니티닙 단독요법을 비교평가한 무작위, 다기관, 비맹검의 3상 임상 연구다. 연구에 참여한 환자들은 옵디보 병용군(옵디보 240mg을 2주 간격으로 정맥 점적 주입, 카보잔티닙 40mg을 1일 1회 경구투여)과 대조군(수니티닙 50mg을 1일 1회 4주 간 경구 투여한 후 2주간 휴약하는 사이클을 지속)에 1:1 비율로 무작위 배정돼 질환의 진행 또는 허용 불가능한 독성이 나타날 때까지 투여를 지속했다. 1차 유효성 평가변수는 맹검독립평가위원회가 평가한 무진행생존기간(PFS)이며, 2차 유효성 평가변수는 전체생존기간(OS) 및 맹검독립평가위원회가 평가한 객관적 반응률(ORR)이다.
신세포암에 대하여
신장암은 성인의 신실질에서 발생하는 악성종양의 총칭이다. 이 중 신세포암이 전체 신장암의 약 90%로, 가장 많은 환자 수를 차지하고 있다. 한국에서는 연간 약 4,900명의 신세포암 환자가 발생하는 것으로 추정되고 있다.
(이필리무맙과의 병용요법을 통한) 직결장암 적응증 확대에 대하여
이번 승인은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 치료 중 또는 치료 후에 질병이 진행된 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)이 있는 대장암 환자를 대상으로 하며, 다기관, 비맹검의 2상 임상 CheckMate-142 연구에서 나타난 옵디보-여보이(성분명: 이필리무맙) 병용요법의 코호트 결과를 기반으로 한다. 해당 연구에서 옵디보-여보이 병용요법은 1차 유효성 평가변수인 연구자가 평가한 객관적 반응률(ORR)에서 유효성을 확인했다. 옵디보-여보이 병용의 안전성 프로파일은 지금까지 보고된 내용과 일관되게 나타났다.
CheckMate-142에 대하여
CheckMate-142는 진행성 및 재발성 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)이 있는 대장암 환자를 대상으로 진행됐으며, 옵디보 단독요법 및 옵디보와 다른 약제의 병용요법에 대한 여러 코호트로 구성된 다기관, 비맹검의 2상 임상 연구다. 옵디보-여보이 병용요법에 대한 코호트는 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸 치료 중 또는 치료 후에 질병이 진행된 MSI-H 또는 dMMR이 있는 대장암 환자를 대상으로 옵디보 3mg/kg 및 여보이 1mg/kg을 3주 간격으로 4회 투여했으며, 이후 옵디보 3mg/kg을 2주 간격으로 투여했다. 해당 투여는 허용 불가능한 독성 또는 영상검사 상에서 질병 진행이 확인될 때까지 지속됐다. 옵디보-여보이 병용요법의 1차 유효성 평가변수는 고형암의 치료 효과 판정을 위한 가이드라인(RECIST 1.1)을 이용해 연구자가 평가한 객관적 반응률(ORR) 및 반응지속기간(DOR) 등이다.
MSI-H 또는 dMMR 직결장암에 대하여
직결장암(CRC)은 인체 소화기관의 일부인 결장 또는 직장에 발생하는 암이다. 한국에서는 신규 직결장암 환자가 연간 약 2.9만 명 발생하는 것으로 추정되고 있다.2 전이성 직결장암 환자의 약 5%에서 MSI-H 또는 dMMR이 확인되는데, 그렇지 않은 환자보다 예후가 불량한 경향을 보일 뿐만 아니라 표준치료인 플루오로피리미딘 계열 항악성종양제 기반 화학요법에도 치료 반응이 낮은 것으로 보고돼 새로운 치료 옵션이 필요한 상황이다.
References
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2 Globocan 2020; Patient Fact Sheets, Korea, Republic of. World Health Organization: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/410-korea-republic-of-fact-sheets.pdf
3 American Cancer Society. What is Cancer of thephagus? https://www.cancer.org/cancer/esophagus-cancer/about/what-is-cancer-of-the-esophagus.html. Updated March 20, 2020. Accessed April 26, 2021.
4 Lynch CF, Cohen MB. Urinary System. Cancer. 1995;75:316-29.
5 American Cancer Society; What Is Non-Small Cell Lung Cancer?：https://www.cancer.org/content/cancer/en/cancer/lung-cancer/about/what-is.html
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9 Venderbosch S, Nagteagaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20:5322-5330.
