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제약바이오

‘어택트라 흡입용캡슐’로 천식치료 옵션 넓혀!

12월 24일 식약처 허가

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 최초의 3제(ICS/LABA/LAMA) 복합 천식 치료제 에너제어 흡입용캡슐, 1일 1회 고정용량 투여로 폐기능 개선, 천식 악화 감소, 천식 조절은 물론 삶의 질까지 향상 확인 , 
 1일 2회 고용량 플루티카손/살메테롤+ 1일 1회 티오트로피움 치료 대비 천식 관련 삶의 질 평가에서 비열등 확인, 2차 분석에서 폐기능 개선 관찰2
 한국노바티스, 에너제어 • 어택트라 흡입용캡슐 허가로 경증부터 중등도-중증 천식환자에 새로운 치료 옵션 제공

 


한국노바티스㈜(대표 조쉬 베누고팔)가 최초의 ICS/LABA/LAMA  3제 복합 천식 치료제인 에너제어 흡입용캡슐(성분명: 모메타손/인다카테롤/글리코피로니움)과 새로운 1일 1회 고정용량 ICS/LABA 복합제인 어택트라 흡입용캡슐(성분명: 모메타손/인다카테롤)이 12월 24일 식품의약품안전처로부터 1일 1회 천식 유지 치료요법으로 허가받았다고 밝혔다.

천식은 유병률이 높아 개인이나 사회에 중대한 경제적 부담을 초래하는 만성질환이다. 증상이 악화되면 천식 발작으로 이어질 수 있으며, 치료에도 조절되지 않는 중증 지속성 천식 환자는 증상 악화로 삶의 질 저하를 겪거나 입원과 사망 위험이 높다 . 현재 천식 환자의 약 40%는 기존 표준 치료법으로도 증상이 충분히 조절되지 않아, 새로운 치료 옵션의 필요성이 제기되고 있다. 

에너제어 흡입용캡슐은 중용량(80/150/50μg)과 고용량(160/150/50μg) 두 가지 용량으로3, 어택트라 흡입용캡슐은 저용량(80/150μg), 중용량(160/150μg), 고용량(320/150μg) 3개 용량으로 시판허가를 받았다4. 에너제어와 어택트라 흡입을 위해 사용되는 흡입용캡슐은 정량으로 복용했는지 환자가 직접 눈으로 확인할 수 있으며3,4, 흡입 시 공기 흐름 저항을 낮추어  편안한 흡입을 돕는다. 

두 치료제 모두 ICS/LABA 치료에도 증상이 조절되지 않는 천식 환자에서 폐기능 개선부터 삶의 질 개선까지 다양한 측면에서 유의미한 개선을 확인했다1,2,10. 또한 1일 1회 용법으로 복약순응도를 높이며 효과적이면서 편리한 치료를 제공할 수 있음을 보여주었다3,4.

한국노바티스 면역·간·피부/호흡기 사업부 송경령 전무는 “혁신적인 두 제품의 허가로, 한국노바티스는 폭넓은 천식 치료제 포트폴리오를 구축했다. 세계천식기구(GINA) 가이드라인에서 천식 2단계부터 5단계에 이르는 환자에 폭 넓은 치료 옵션을 제공할 수 있게 되어 기쁘게 생각한다”며 “기존 치료와 비교해 개선된 폐기능 및 천식 조절 효과를 확인한 에너제어 흡입용캡슐과 어택트라 흡입용캡슐을 통해 충분히 증상이 조절되지 않아 고통받았던 천식 환자들이 더 나은 삶을 영위할 수 있는 최적의 치료 옵션이 되기를 기대한다”고 전했다.

에너제어 흡입용캡슐은 표준치료에도 불구하고, 증상이 조절되지 않는 천식 환자에서 기존 2제(ICS/LABA)는 물론이고 3제 병용치료(ICS/LABA + LAMA)와 비교해서도 ▲폐기능 개선, ▲악화 감소, ▲천식 조절, ▲삶의 질 개선 모두에서 유의미한 결과를 확인했다1,2.

에너제어 흡입용캡슐의 폐기능 개선 효과는 고용량 ICS/LABA(플루티카손/살메테롤, 모메타손/인다카테롤)와 비교한 IRIDIUM 연구를 통해 확인되었다1

연구에서 고용량 에너제어 흡입용캡슐은 26주 차에 고용량 어택트라 흡입용캡슐(ICS/LABA) 대비 1차 평가변수인 최저 1초간 강제호기량(trough FEV1, 이하 FEV1) 을  65mL(320mL; 255mL) 개선시켰으며1, 2차 분석에서도 1일 2회 고용량 플루티카손/살메테롤(이하 FLU/SAL) 대비 유의미한 최저 FEV1 개선(199mL)이 관찰되었다. 26주 차에 확인된 FEV1개선 효과는 52주 차까지 유지됐다1

천식 악화에서도 고용량 에너제어 흡입용캡슐은 고용량 FLU/SAL과 비교해 52주 차에 연간 중등도-중증 악화율을 36%(p<0.001), 중증 천식 악화율을 42%(p<0.001)로 유의하게 감소시켰다1. 천식 조절 측면에서도 고용량 에너제어 흡입용캡슐은 4주, 12주, 52주 차에 천식 조절설문-7(Asthma Control Questionnaire-7, 이하 ACQ-7)에서 최소한의 임상적으로 유의미한 차이인 0.5점 이상 반응을 보인 환자 비율이 통계적으로 유의미하게 개선되었다(p≤0.019)1.

또한, 에너제어 흡입용캡슐은 ICS/LABA에 LAMA를 더한 3제 병용치료와 비교해서도 환자의 삶의 질 향상을 보였다2

천식 조절이 되지 않는 환자에서 1일 2회 FLU/SAL과 1일 1회 티오트로피움(이하, TIO) 투여 대비 삶의 질 향상 효과를 비교한 ARGON 연구에서, 중용량 및 고용량 모두 천식관련 삶의 질 평가(Asthma Quality of Life Questionnaire 이하, AQLQ)에 있어 비열등성을 확인했다2

에너제어 흡입용캡슐은 ARGON 연구에서 1차 평가 변수인 24주 후 AQLQ 기준선 대비 총점 변화에서 비열등성을 충족시켰으며, 2차 분석에서는 고용량 FLU/SAL+TIO 대비 중용량 및 고용량 에너제어 흡입용캡슐의 천식 조절(ACQ-7 측정, -0.124)과 폐기능(최저 FEV1 측정, 96mL)의 개선을 보여주었다2

한편, 어택트라 흡입용캡슐은 중용량 및 고용량 ICS 단독요법, 저용량 ICS/LABA 치료에도 증상 조절이 되지 않은 환자에서 통계적으로 유의한 폐 기능 개선 효과와 천식 조절 개선을 확인했다. 

PALLADIUM 연구에서 어택트라 흡입용캡슐은 26 주 차에 모메타손 단독요법 대비 중용량 및 고용량 에서 각각 211mL(286mL; 75mL), 132mL(281mL; 149mL)까지 최저 FEV1를 개선시켰다(p <0.001)10. 또한, 천식조절에 있어서도 26주 차에 모메타손 단독 대비 상당한 개선 효과를 보였다(95 % CI : -0.270, -0.149)10. 2차 분석에서는 고용량 어택트라 흡입용캡슐이 52주 차에 고용량 FLU/SAL과 비교해 48mL(284mL; 236mL)까지 FEV1을 향상시켰다10

  † 흡입용 코르티코스테로이드/지속성 베타2효능약/지속성 무스카린 수용체 길항제
 ‡ 약물 투여 약 24 시간 만료 후 첫 1 초 동안 강제 배출 될 수 있는 공기의 양


참고 자료

 에너제어 흡입용캡슐

IRIDIUM연구에 대하여1 
IRIDIUM은 중용량 또는 고용량 ICS/LABA 치료에도 불구하고 천식 증상이 있는 18~75세 환자 4,851명 대상으로 52주간 진행된 이중 맹검, 이중 위약, 병렬 그룹, 활성 대조 3상 연구다. 

등록된 환자는 흡입용캡슐을 통해 1일 1회 중용량 또는 고용량 MF/IND/GLY(80μg, 150μg, 50μg; 160μg, 150μg, 50μg) 또는 MF/IND(160μg, 150μg; 320μg, 150μg)를 받거나 디스커스를 통해 1일 2회 고용량 FLU/SAL (500μg, 50μg)을 투여 받도록 대화형 반응 기술(Interactive response technology)을 통해 무작위로 배정(1:1:1:1:1)됐다. 

1차 평가 변수(primary outcome)는 중용량 또는 고용량 MF/IND/GLY, 중용량 또는 고용량 MF/IND 투여 후 26주 차에 기준선으로부터 폐기능(최저 FEV1)의 변화였다. 주요 2차 평가 변수는 26주 차에 MF/IND/GLY의 각 용량과 MF/IND의 각 용량에 대해 기준선으로부터 ACQ-7 점수의 변화였다. 

연구 결과, 26주 차에서 1일 1회 중용량 또는 고용량의 MF/IND 군과 비교해 중용량 및 고용량의 MF/IND/GLY 군에서 FEV1의 월등한 개선을 확인해 1차 평가 변수를 충족했다. 26주 차에 1일 2회 고용량 FLU/SAL 군과 비교한 최저 FEV1의 개선은 1일 1회 중용량 또는 고용량의 MF/IND/GLY 군에서 모두 더 크게 나타났다. 

26주 차에 나타난 MF/IND 및 FLU/SAL의 두 용량군 대비 중용량 및 고용량 MF/IND/GLY 군의 최저 FEV1의 개선은 52주 차까지 유지됐다. 안전성 프로파일은 MF/IND/GLY 군과 MF/ND 및 FLU/SAL 군 간에 유사했다.


ARGON 연구에 대하여2
ARGON은 증상이 조절되지 않은 천식 환자 대상의 다기관, 부분 맹검, 무작위, 24주, 병렬 그룹, 비열등성, 공개, 활성 대조 3b상 연구다. 연구에는 ICS/LABA 중용량 또는 고용량 치료에도 불구하고 증상이 있는 18세 이상 1,426명이 등록됐다.

등록된 환자는 24주 동안 1일 1회 고용량 또는 중용량 MF/IND/GLY(150/50/160μg; 150/50/80μg)을 투여받거나 1일 2회 고용량 FLU/SAL(500/50μg)+1일 1회 TIO(5μg)를 투여받았다.  

1차 평가 변수는 24주 후 기준선으로부터 AQLQ 총점 변화였으며, 2차 평가 변수는 기준선으로부터 AQLQ 및 ACQ-7 총 점수 변화, 24주 동안 0.5 이상의 AQLQ 및 0.5 이상의 ACQ-7 환자에서 임상적으로 유의미한 최소한의 차이(MCID, The minimal clinically important difference), 24주 후 기준선으로부터 최저 FEV1 변화, 24주 동안 강제폐활량(FVC)과 25-75%의 FVC에서 노력성호기유량의 변화였다. 탐색적 평가 변수는 세인트조지 호흡기 설문(St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ)으로 평가한 건강상태, 최대호기유량, 24주 동안 천식 악화 비율이었다. 

AQLQ에 대해 고용량 및 중용량 MF/IND/GLY군이 고용량 FLU/SAL+TIO군 대비 비열등성을 확인해 1차 평가 변수를 충족했다. 고용량 MF/IND/GLY군은 고용량 FLU/SAL+TIO군 대비 ACQ-7, 최저 FEV1, 최대호기유량과 SGRQ를 개선했다. 이러한 평가 변수 개선은 중용량 MF/IND/GLY군과 고용량 FLU/SAL+TIO군에 비슷했다. 이상반응은 치료군 간에 일반적으로 비슷했다.


 어택트라 흡입용캡슐

PALLDIUM 연구에 대하여10
PALLDIUM연구는 MF 단독요법과 1일 1회 MF/IND 병용요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 다기관, 무작위, 이중맹검, 병렬 그룹 연구로 52주간 진행되었다. 연구에는 예상 FEV1이 50-85%이고, ‘고용량 또는 중용량의 ICS를 사용’하거나 ‘저용량 ICS/LABA를 사용’함에도 충분히 조절되지 않는(ACQ7점수가 최소1.5이상) 12세 이상 75세 미만의 환자 2,216 명이 등록됐다. 

환자는 △1일 1회 중용량 어택트라 흡입용캡슐 투여군(MF 160/IND 150μg, n=439), △1일 1회 고용량 어택트라 흡입용캡슐 투여군(MF 320/IND 150μg, n=445), △1일 2회 저용량 ICS 단독투여군(MF 400μg, n=444), △1일 2회 고용량 ICS 단독투여군(MF 800μg, n=442), △1일 2회 고용량 ICS/LABA (FLU 500/SAL 50μg, n=446) 투여군 총 5개 그룹으로 무작위 배정되었다. 

1차 평가 변수는 분석 26주 차를 기준으로 MF 단독요법 대비 중용량 및 고용량의 어택트라 흡입용캡슐(MF/IND) 의 폐기능 개선(trough FEV1)이었으며, 주요 2차 평가 변수는 26주 차에서 ICS 단독요법 대비 ACQ-7 점수였다.

연구 결과, 26 주 차에 MF 단독요법 대비 중용량 및 고용량의 MF/IND 병용요법이 각각 + 211mL (95 % CI: 167, 255), 132mL (95 % CI: 88, 176)까지 최저 FEV1를 개선시켰으며(p <0.001), 개선 효과는 52주까지 유지됐다. 26주 차에는 MF/IND 병용요법이 MF 단독요법 대비 천식 조절에 상당한 개선을 보였다(95 % CI : -0.270, -0.149). 2차 분석에서는 고용량 어택트라 흡입용캡슐이 52주 차에 고용량 FLU/SAL과 비교해 48mL(284mL; 236mL)까지 FEV1을 향상시켰다. 이상반응 및 심각한 이상반응 발생률은 다른 치료군과 유사했으며, 단일 성분의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다.


노바티스(Novartis)에 대하여
노바티스는 인류의 생명 연장과 삶의 질 개선을 목표로 의약품 혁신에 매진하는 세계적인 제약 기업이다. 업계를 선도하는 노바티스는 최첨단 과학기술과 디지털 기술을 접목하여 사회와 환자가 필요로 하는 혁신적인 의약품 개발에 앞장서고 있으며, 매년 세계에서 R&D에 가장 많은 투자를 하는 기업 순위에 이름을 올리고 있다. 노바티스의 의약품으로 치료받는 인구는 전 세계적으로 약 10억여명에 달하며 최신 의약품에 대한 환자 접근성을 높이는 혁신적인 방안들을 도입하고자 하는 노바티스의 노력은 현재도 계속되고 있다. 전 세계 각지에서 140여개 국가 출신 125,000명의 노바티스 임직원들이 근무하고 있다. 보다 자세한 내용은 www.novartis.com에서 확인할 수 있다.

한국노바티스(Novartis Korea)에 대하여
세계적인 제약•바이오기업, 노바티스의 자회사인 한국노바티스(www.novartis.co.kr)는 계열사인 한국산도스를 포함해 약 580여 명의 직원을 두고 있다. 한국노바티스는 지난 10년 간 한국에서만 약 200 여 건의 임상시험을 진행하여 국내 연구진과의 협력을 활발히 진행하고 있으며, 환우 및 가족 정서 지원 프로그램인 ‘치유(CHEER YOU)’, 환우의 사회 복귀 지원 프로그램 ‘이음’, 여성 암환자 지원 프로그램인 ‘가화맘사성’과 매년 전 직원이 자원봉사활동에 참여하는 ‘지역 봉사의 날’ 행사 등 다채로운 사회공헌활동을 통해 지역 사회에 이바지하는 기업이 되기 위해 최선을 다하고 있다.


References
1   Kerstjens H et al. Once-daily, single-inhaler indacaterol/glycopyrronium/mometasone versus indacaterol/mometasone or twice-daily salmeterol/fluticasone in patients with inadequately controlled asthma (IRIDIUM): a randomised, double-blind, controlled Phase III study. Lancet Resp Med; https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30190-9
2   Gessner C et al. Fixed-dose combination of indacaterol/glycopyrronium/mometasone furoate once-daily versus salmeterol/fluticasone twice-daily plus tiotropium once-daily in patients with uncontrolled asthma: A randomised, Phase IIIb, non-inferiority study (ARGON). Resp Med 2020;106021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rmed.2020.106021
3   에너제어 흡입용캡슐 식약처 허가 추가 
4   어택트라 흡입용캡슐 식약처 허가 추가 
5   대한결핵 및 호흡기학회 천식 진료지침_2020 4차 개정
6   대한천식알레르기학회_한국천식진료지침 요약본_2015. 04 
7  Peters SP et al. Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment. Respir Med 2006;100(7):1139-1151.
8   Vogelberg, C. (2016). Tiotropium in the add-on treatment of asthma in adults: Clinical trial evidence and experience. Therapeutic Advances in Respiratory Disease, 10(6), 525-533. doi:10.1177/1753465816662571
9   Altman, P, et al. Comparison of peak inspiratory flow rate via the Breezhaler®, Ellipta® and HandiHaler® dry powder inhalers in patients with moderate to very severe COPD: a randomized cross-over trial. BMC Pulm Med. 18, 100 (2018). https://doi.org/10.1186/s12890-018-0662-0
10  Zyl-Smit, R et al(2020). Once-daily mometasone plus indacaterol versus mometasone or twice-daily fluticasone plus salmeterol in patients with inadequately controlled asthma (PALLADIUM): A randomised, double-blind, triple-dummy, controlled phase 3 study. The Lancet Respiratory Medicine, 8(10), 987-999. doi:10.1016/s2213-2600(20)30178-8



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