한국애브비(대표이사 강소영)는 지난 11월 1일부터 자사의 중등증 내지 중증 성인 활동성 류마티스관절염 치료제 '린버크(Rinvoq, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)'의 건강보험 급여가 적용됨에 따라 이를 기념해 기자간담회를 온라인으로 진행하였다.
한국애브비의 선택적, 가역적 JAK1 억제제이자 중등증 내지 중증의 성인 활동성 류마티스관절염 치료제인 '린버크'의 보험 급여 적용은 아래 기준을 모두 충족한 류마티스관절염 환자를 대상으로 한다.
• 미국류마티스학회(ACR, American College of Rheumatology) 및 유럽류마티스학회(EULAR, European League Against Rheumatism) 진단 기준에 부합하는 성인 류마티스관절염 환자
• 질병 활성도 지수(DAS(Disease Activity Score) 28)가 5.1을 초과하거나, 3.2 이상 5.1 이하이지만 영상 검사에서 관절 손상이 진행된 환자
• MTX를 포함한 두 종류 이상의 항류마티스제제로 각 3개월 이상 총 6개월 이상을 치료해 효과가 미흡하거나, 약제 부작용 등으로 치료를 중단한 환자
'린버크'의 보험 급여 적용 약가는 15mg 1일 1회 투여 기준 21,085원이다.
코로나-19 상황 등을 고려해 11월 25일 오전에 온라인으로 진행된 이번 기자간담회는「류마티스관절염 치료의 미충족 욕구」와 「SELECT 임상소개」라는 주제로 경희대 의대 홍승재 교수의 강의 후에 Q&A 세션을 통한 활발한 논의가 이어졌다.
홍 교수의 강의 내용과 Q&A 세션을 다음과 같이 정리해 게재한다.
[강의 1] 류마티스관절염 치료의 미충족 수요
1. 류마티스관절염 치료 전략 및 관해의 다양한 정의
• 류마티스관절염 치료는 지난 수십년간 생물학적제제 등을 기점으로 획기적으로 발전했다. 80년대 MTX 사용 이후 류마티스관절염이「치료 가능한 질환」이라는 개념이 생겼다 .린버크의 경우,류마티스 관절염 치료의 종결자가 되리라는 기대가 있다.
• 질환과 치료 평가에 있어 환자 호소 증상을 객관적으로 평가하는 지표가 생겼으며, Treat to target(T2T) 개념이 생겼다: 치료 목표는 관해(Remission)이며, 관해가 어렵다면 낮은 질병 활성도를 유지하는 것이 주요 치료 목표로 확립됐다.
• 치료에 획기적인 발전이 이뤄지긴 했지만,여전히 미충족 수요가 남아 있다.
o EULAR, ACR, APLAR 등 국제학회들이 관해라는개념과 용어 사용에 합의했으며,관해를 평가하는 가장 주요한 기준은 DAS28을 비롯한 다섯 개 지표가 있다.DAS28은 환자의 28개 관절을 진찰하며,환자가 느끼는 임상적 효과와 염증 관련 지표도 중요하다. 이 외모든 지표에 환자평가지표가 포함되어 있는데 환자가 실질적으로 느끼는 통증과 증상에 대한 평가가 주요한 치료 기준이 된다.
o 그런데,임상 현장에서 관해에 도달한 류마티스관절염 환자도 잔여 증상으로 고통을 호소한다. 환자들은 DAS28 점수가 2.6 이하가 되더라도 여전히 통증, 피로 등을 호소하곤 한다.데이터로서의 관해 뿐 아니라 통증 등의 요소를 함께 해결해야 진정한 관해를 달성하는 것이다.
o Boolean remission 에서도, Patient global assessment 점수는 관해에 도달하지 못하는 주요 요인이다. 진료실에서 객관적인 지표와 기준으로 관해에 도달했다고 말해도 환자들은 여전히 통증, 피곤함을 호소해 진정한 관해에 도달하는 것이 얼마나 어려운지를 알 수 있다.
2. 관해 도달의 중요성 및 실제 임상 현장의 현실
• 류마티스관절염은 조기의 적극적인 치료가 중요하다. 증상 발현 이후 빨리 항류마티스약제가 투여될수록 치료가 잘되고 예후가 좋다. 약물치료가 늦어지면 구조적 손상이 심해진다. 환자가 조기 진단을 받고 좋은 약물을 투여 받으면 장애(disability)가 늦게 나타난다. 약물이 투여되는 종류에 따라서도 좋아지고 나빠지고를 반복하며 구조적 손상과 장애가 진행되고, 장애(disability)가 심해진다. 증상이 있을 때 빨리 조기진단을 하고, 항류마티스약제가 빨리 투여돼 적절한 관리를 받는 것이 치료의 관건이다.
• 질병활성도와 방사선학적 진행도 연관성을 보인다. 환자의 염증을 가라앉히고, 구조적 손상을 막는 것이 중요하다. 염증은 좋아지고 나빠지지만 세월이 흐르면서 가라앉는 경향이 있다. 산에 불이나면 재만 남고 불이 번지지 못하는 것이, 염증이 가라앉는 것과 유사하다. 염증을 가라앉히는 것이 1차 치료목표고 2차 목표는 구조적 손상을 막는 것이다. 높은 질병 활성도를 가지고 있는 경우 구조적 손상에 더욱 치명적이다.
• 관해는 삶의 질 향상과 밀접하게 관련 있다. 관해를 달성한 환자의 삶의 질이 가장 좋다. 관해는 환자의 전 생애에 걸쳐 영향을 주는 아주 중요한 지표다.
o 관해 도달할수록 환자의 기능 개선을 측정하는 sf-36 평가와 노동 생산성 평가 결과가 높았다.
o 관해에 도달할수록(disability로 인해 더 이상 일을 할 수 없어 직장을 그만두는) 은퇴 시기가 늦춰진다.
o 관해에 도달할수록 장애를 교정하기 위한 외과적 수술 가능성이 가장 적다.
• 그러나 여전히 많은 환자는 관해에 도달하지 못하고 있다. 가장 도달하기 쉬운 DAS28을 적용해도 ¼ 환자만이 관해에 도달하는 것으로 나타난다. 관해란 이상적 목표인가? 라는 생각까지 든다.
3. 요약
• 어떤 치료제를 사용하든 류마티스관절염의 치료목표는 관해에 도달하는 것이며, 다양한 관해의 정의에 따라 관해 도달율이 다르게 나타난다.
• ACR/EULAR Boolean remission은 가장 도달하기 어려운 관해 지표이며 Patient global assessment 점수는 Boolean remission에 도달하지 못하는 주요 요인이다.
• 관해에 도달은 방사선학적 진행 억제뿐만 아니라 삶의 질과 생산성 향상 등 환자의 전 생애에 중요하다. 아직도 많은 환자들이 관해에 도달하지 못하며, 관해에 도달하더라도 조조강직, 피로, 통증 등의 잔여 증상으로 고통받고 있다.
• 결론적으로 환자의 통증을 효과적으로 조절하고 관해에 도달할 수 있는 최적의 치료가 여전히 필요하다.
[강의 2] SELECT 연구를 통해 확인한 린버크의 임상적 가치
: 관해 데이터, PRO, PGA 등 다양한 지표에서 생물학적제제의 최강자인 아달리무맙 대비 임상적으로 유의하게 우월한 효과 입증
[ 요약 ]
• 린버크는 다양한 환자군에서 MTX 병용과 관계없이 아달리무맙 대비 더 높은 관해율을 입증했다.
• 린버크는아달리무맙+MTX 대비 우월성을 입증했으며, 아바타셉트+csDMARD 대비 우월성도 입증했다. 기존이 생물학적제제 보다 더 좋은 효과를 보이는 것을 확인했다.
• 린버크는 다양한 환자군에서 MTX 병용과 관계없이 더 높은 환자보고지표(PRO)를 달성하였으며 효과는 1-2주내에 나타났다. 먹는 약임에도 불구하고 주사제만큼 빠른 효과가 나타났다.
• 린버크는 SELECT 임상을 통해 약 4500인-년의 안전성프로파일을 확보했다. 기존의 jak 억제제와 비슷한 결과가 나타났으며, 생물학적제제와도 유사하다. 안전하다는 것이 입증돼 FDA와 식약처의 허가를 받은 것이다.
1. 린버크(유파다시티닙) 작용기전
• 린버크는 선택적 가역적 JAK1 억제제다. JAK 은 세포에 결합한 염증성 사이토카인이 세포에 신호를 보내는데 관여하는 물질이다. JAK1, JAK2, JAK3, TYK2가 있는데, JAK 억제제들은 염증성 사이토카인이 염증신호를 전달하지 못하도록 한다.
• 시중에 4개 정도의 JAK 억제제가 출시됐다. 토파시티닙, 바리시티닙, 페피시티닙, 유파다시티닙이다. 린버크는 JAK1을 선택적으로 억제하고 다른 경로 건드리지 않기 때문에 다른 부작용 측면에서 안전한 강점이 있다. 린버크는 JAK2, JAK3, TYK2 대비 JAK1에 40~190배 이상 선택적으로 작용하는 기전을 보인다.
2. 린버크 SELECT 3상 임상 연구
• 린버크 전체 임상을 통칭해 SELECT 라고 한다. 다양한 환자들을 대상으로 6개 임상을 진행했으며, 가장 대표적인 임상은 SELECT-COMPARE다. 류마티스관절염 치료의 표준인 아달리무맙과의 비교를 한 연구다. 린버크는 3상 임상연구에서 모든 1차 평가 변수와 주요 2차 평가 변수를 만족했다.
o SELECT-COMPARE 연구에서 유파다시티닙+MTX군은 위약+MTX와 아달리무맙+MTX 대비 더 많은 환자가 관해에 도달했다. 약제를 꾸준히 투여할 경우 관해에 도달하는 환자 비율이 올라가고 있으며, 이는 아달리무맙 보다 높은 수치다. 유파다시티닙+MTX의 관해 도달율은 48주까지 지속됐다.
o 유파다시티닙+MTX는 아달리무맙+MTX 대비 CDAI, SDAI, Boolean 관해에서도 더 높은 관해 도달율을 입증했다. 임상적으로 유의한 차이가 있어 기존 생물학적제제의 최강자라고 하는 아달리무맙 보다 더 좋은 결과를 보여주는 것이 특징이다.
o 유파다시티닙은 MTX 병용과 관계 없이 개선된 관해 도달율을 입증했다. 우리나라 식약처 허가에도 동일하게 나타나 있다.
• 유파다시티닙은 csDMARD-IR(Conventional Synthetic Disease-modifying Antirheumatic Drug-Inadequate Response) 및 bDMARD-IR(biologic Disease-modifying Antirheumatic Drug-Inadequate Response) 환자에서 모두 일관되게 관해 도달율 개선에 효과적이었다. 즉, 생물학적제제에 효과가 없는 환자에서도 좋은 관해율을 보이고 있어 더욱 강력한 효과가 있어 기대되는 약제다.
• 유파다시티닙+MTX는 연구 12주째 아달리무맙+MTX 대비 ACR50(50%가 좋아지는 비율), 통증 및 신체 기능 향상에서 우월성을 입증했다. 유파다시티닙+MTX의 ACR50, 통증 및 신체기능향상은 26주까지 지속됐다. 대부분의 환자가 주관적으로 평가하는 통증 지표에서도 좋은 결과를 보여서 환자의 주관적 지표 및 객관적 지표에서 모두 효과를 입증했다.
• 대부분 JAK 억제제가 아달리무맙과 비교한 연구는 가지고 있지만 다른 생물학적제제와 비교한 연구는 없다. 그러나 유파다시티닙은 아바타셉트와 비교하는 연구를 진행했다. 유파다시티닙+csDMARD는 bDMARD-IR 환자에서 아바타셉트+csDMARD 대비 우월성을 입증했다. 기존 생물학적제제 아달리무맙, 아바타셉트 등과 비교해서도 효과가 좋아 생물학적제제 치료에 실패한 환자들에게도 희망이 될 것이다.
• 최근 모든 임상들에선 PRO(Patient Reported Outcome: 환자 보고 지표)가 아주 중요하다. 이는 환자가 주관적으로 평가하는 지표에서 통증 점수가 호전될 수 있는가다.유파다시티닙+MTX는 아달리무맙+MTX 대비 PRO에서도 월등히 우월한 지표를 나타냈다.
o 유파다시티닙은 MTX 병용 여부와 관계 없이 모든 환자군에서 일관되고 유의한 통증의 개선을 입증했다.
o 유파다시티닙은 MTX 병용과 관계 없이 모든 환자군에서 1-2주만에 빠른 통증 경감 효과를 입증했다. 유파디시티닙은 경구제다. 기존의 생물학적제제들은 주사제라 빠른 효과를 자랑해왔는데, 경구제가 얼마나 빠른 효과를 나타내는 가가 주요 포인트다. 유파다시티닙은 경구제임에도 주사제만큼 빠른 효과를 보인다.
o 유파다시티닙+MTX는 위약+MTX와 아달리무맙+MTX 대비 신체 기능과 피로가 유의하게 개선됐음을 입증했다. 즉, 어느 지표를 적용해도 유파다시티닙 군에서 우월한 효과가 나타난다는 것이 PRO 결과다.
• 유파다시티닙+MTX는 환자 및 의사의 전반적 평가를 유의하게 개선했다. 달성이 어려운 PGA에서도 좋은 결과를 확인할 수 있었다. 현재 생물학적제제의 최강자라는 아달리무맙 대비해서도 더 좋은 효과가 나타났다.
• 유파다시티닙+MTX는 조조강직을 유의하게 개선했다. 류마티스관절염의 주요 증상인 조조강직은, 관해를 정의할 때 15분 안에 조조강직이 사라지는 것으로 평가할 만큼 조조강직이 좋아지는 것이 어렵다.
• 안전성 프로파일 중요하다. 아무리 효과가 좋아도 의사나 환자는 안전성 프로파일을 볼 수 밖에 없다. 중대한 감염의 경우 아달리무맙보다 적게 나타났다. 기회 감염도 굉장히 적게 나타나 안전한 약제다. JAC 억제제를 사용할 경우 대상 포진 위험이 증가하는데 유파다시티닙에서도 대상 포진 위험은 증가했다. JAK을 억제하며 인터페론에도 영향을 주는데 이로 인해 대상포진이 발생하는 것으로 추측되는데, 유파다시티닙 역시 기존의 JAK 억제제와 비슷한 수준이지 더 높은 것은 아니다.
• 정맥혈전색전증이 나타나 바리시티닙이 낮은 용량으로 허가 받았다. 유파다시티닙은 굉장히 적은 비율로 정맥혈전색전증이 나타났고, 그 비율은 아달리무맙과 유사하다.
• 주요 심혈관계 부작용은 약제들이 개발되면서 가장 중요하게 걱정하는 것이 이 부작용이다. 유파디시티닙은 일반적인 상태에서도 나타날 수 있는 정도 수준의 위험이 나타났다.
• 생물학적제제를 처음 쓸 때 cancer 리스크가 증가하는 것에 대한 우려가 있었다. 비흑색종피부암을 제외한 악성종양은 기존 치료제와 위험이 크게 차이가 없었다. 비흑색종피부암도 크게 문제가 되지 않는것으로 나타났다.
• SELECT 임상에서의 안전성 프로파일 통합 분석을 통해 전반적으로 린버크는 기존 생물학적 제제나 JAK 억제제와 유사한 안전성 프로파일을 임상 결과 나타냈다
[강의 3] 질의응답(Q&A)
Q1. 다른 JAK 억제제도 아달리무맙과 Head-to-Head 임상을 진행했던 것으로 알고 있다. 다른 JAK 억제제 대비 유파다시티닙의 Head-to-Head 임상은 어떤 차이가 있는지?
• 주로 MTX-IR 환자를 대상으로 JAK 억제제와 아달리무맙의 효과를 비교한 임상이 진행됐다. 각 임상은 관해를 평가하는 다양한 기준 중 어떤 기준을 적용했는지, 효과가 얼마나 유지되는지 등에 따라 차이가 있다. ACR50 혹은 ACR20을 주요 평가 변수로 설정한 임상도 있다. 유파다시티닙의 경우, DAS28, SDAI, CDAI, Boolean 등 다양한 관해 지표를 포함한 다양한 지표에서 기존 치료 요법 대비 효과를 입증한 약제다. 또한, 임상에서 나타난 전반적인 경향성을 확인한 결과, 다른 JAK 억제제와 달리 아달리무맙 대비 효과가 좋은 것으로 나타났다.
Q2. MTX/csDMARD 뿐만 아니라 생물학적제제나 다른 JAK 억제제를 사용하더라도 통증을 호소하는 경우가 많은지?
• DAS28<2.6을 달성한 환자임에도 불구하고 통증과 피로감을 호소하는 경우가 많다. 환자평가지표(PRO)에서 좋은 점수를 내는 것이 그만큼 어렵다. 실제 임상현장에서 경험한 바에 따르면, DAS28 관해에 도달한 환자의 절반 정도가 여전히 통증을 겪고 있다. 유파다시티닙의 경우, 임상을 통해 통증 감소에서 효과를 입증했는데, 이는 유파다시티닙이 염증성 사이토카인을 억제하는 과정에서 다른 통증 관련 요소들에도 영향을 주기 때문으로 추측된다.
Q3. 바리시티닙, 토파시티닙 등 먼저 허가된 JAK 억제제보다 린버크에서 기대할 수 있는 부분은 무엇인가? 기전 차이에 따른 안전성 차이는 무엇인가?
• 유파다시티닙은 임상을 통해 기존 JAK 억제제 대비 관해 달성, 통증 감소 및 피로, 신체 기능 개선 등 다양한 지표에 효과가 있는 것으로 나타났다. 안전성 관련해서도 충분히 관리가 가능한 수준의 안전성 프로파일을 보유하고 있는 것으로 확인됐다. 그러나 유파다시티닙은 다른 JAK 억제제 대비 허가를 획득한지 얼마 되지 않았고, 급여 적용도 이번달부터 시작돼 실제 임상 현장에서 사용하면서 효과나 안전성 등을 경험해야 한다.
Q4. 종결자라 하셨는데, 기존 생물학적제제는 물론 JAK 억제제와 비교해서도 가장 치료제인지?
• 린버크를 종결자로 표현한 이유는 린버크가 임상을 통해 기존 치료 요법 대비 관해와 통증, PRO 등에서 개선된 효과를 입증했기 때문이다. 임상 결과 확인된 안전성 프로파일도 스크리닝과 모니터링 등을 통해 충분히 관리가 가능할 뿐만 아니라 하루 한 번 먹는 약제라 복용 편의성도 가지고 있다. 다만, 단일제제라 환자가 관해에 도달하더라도 감량이 어렵다는 점이 아쉽다. 관해를 달성하고, 유지요법을 시행하기에는 매우 좋은 약제다.
Q5. 임상현장에서 특별히 주의해야 할 내용이 있다면?
• 환자를 보는 류마티스내과 의사 입장에서 선택할 수 있는 치료제가 많아진다는 것은 매우 좋은 일이다. 린버크는 이번 달부터 기존 약제와 동일한 기준으로 건강보험 적용을 받아 임상 현장에서 처방하기 편리한 약제라고 생각하고, 활발히 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 아쉬운 점은 다른 JAK 억제제와의 교체가 안된다는 점이다. 이 부분은 관계 부처에서 풀어야할 숙제라고 생각한다.
Q6. 실제 임상의들이 치료제 처방할 때 PRO가 미치는 영향은?
• 환자 주권이란 표현이 생길 정도로 환자들의 치료 의지와 약제 선택에 참여하고자 하는 의지들이 강해지고 있다. 그만큼 PRO가 중요한 시대가 이제 열렸다고 할 수 있다. 게다가, 어떤 관해 지표를 적용하더라도 PRO가 들어가기 때문에 PRO가 좋지 않으면 관해에 도달했다고 평가할 수 없다. 앞으로 PRO는 점점 더 중요해질 것으로 생각된다.
Q7. 린버크는 하나 이상의 항류마티스약제에 내약성이 있거나 치료에 실패한 환자들의 2차 치료제로 사용할 수 있도록 허가 받았다. 보다 효과적인 투약 시점은 언제인가?
• 요양급여 기준이 생긴 것은 2003년 생물학적제제가 요양급여가 되면서 부터이다. 어떤 기준으로 등재할지 학계, 심평원 등이 많은 논의를 진행했다. 그 결과 기존의 약제를 3개월 이상 사용해보고 6개월이 지나도 효과가 없을 시 사용하는 것으로 결정됐다. 학회에서 심평원에 6개월이 제한이 있으니 조기 진단 및 투여 측면에서 이 기간을 단축하고 류마티스약제 사용에 대한 제한을 풀자는 의견을 전달했다. 이에 따라 논의가 진행 중이다. 모든 임상 연구는 기존 치료경험이 없는 1차 환자에서도 효과가 좋은 것을 확인했었다. 그러나 임상만으로 이야기 하기는 어렵다. EULAR, ACR 가이드라인 모두 2차 치료제로 JAK 억제제를 사용하도록 권장하고 있다. 현재로서는 허가 상의 지금의 투여 시점이 적절하다고 생각한다.
Q8. JAK의 다른 신호들도 질환의 기전에 영향을 준다면, JAK1만 억제하면 부작용이 낮아져도 효과는 떨어지는 것은 아닌가? 린버크가 더 효과가 좋은 이유는 무엇인가?
• 처음 JAK억제제가 출시됐을 때 JAK 1, 2, 3 을 모두 억제하는 기전이었다. 다 억제하는 게 좋지만은 않다는 것을 확인한 후 다음 약제는 일부를 억제하는 기전으로 개발됐고(바리시티닙 JAK1과 JAK2 억제) 이후 유파다시티닙은 JAK1을 억제하는 기전이다. 그래서 JAK 중에 어떤 것을 억제하는 것이 좋을까라는 논의가 나왔고, 여러 연구를 통해 염증 활성화에 JAK1이 가장 주요한 역할을 한다는 것을 알수 있게 됐다. 전체 JAK 신호를 광범위하게 작용하는 기전과 JAK에 선택적으로 작용하는 기전 중 어느 것이 좋냐고 물어본다면, 선택적으로 작용하는 기전이 부작용이 적고, 효과는 좋을 것으로 보인다.
