한국노바티스는 9월 22일 오후 3시에 더플라자호텔 4층 메이플홀에서, 인터루킨-17A 억제제 ‘코센틱스’의 미디어 교육세션이 ‘강직성 척추염에 있어 T2T 치료 전략’과 ‘코센틱스 300mg 용량 증량의 의의’를 주제로 온·오프라인으로 동시에 진행하였다.
교육세션의 정리는 아래와 같다.
1. Background
강직성척추염 질환이 환자에게 미치는 부담
- 강직성척추염은 만 45세 미만의 남성, 특히 만 20세-29세의 남성에서 가장 흔하게 나타나며, 전세계적 유병률은 0.5% 이내로 추정된다. 강직성 척추염은 천장 관절염에서 시작하여 신생골 형성으로 인한 비가역적인 진행성 척추 강직을 특징으로 한다.1,2,15
강직성척추염 환자는 척추통증 및 강직 외에도 말초관절염(peripheral arthritis), 골부착부위 염증(enthesitis), 관절외증상(extra-articular manifestations) 및 동반질병(comorbidities) 을 함께 겪을 수 있다. 또한 강직성 척추염 환자가 겪게 되는 일상 증상으로는 통증, 조조 강직, 피로가 있으며, 통증 및 강직으로 인한 신체 장애, 운동성 저하로 업무 생산성뿐 아니라 삶의 질 저하를 경험하게 된다.1,2,5,6,7,8,9,10
- 직·간접적 부과되는 의료비용도 사회경제적으로 상당히 부담스러운 수준이다. 이러한 강직성척추염 환자의 최대 40%는 TNF 억제제로 치료제에 반응하지 않거나 내성이 생길 수 있으며 시간이 경과함에 따라 효과가 떨어지는 경우도 있어 강직성척추염 치료에 대한 의료수요가 충족되지 않고 있다.
강직성척추염의 치료목표 및 코센틱스의 역할
- 강직성척추염의 치료목표 : 강직성척추염 치료 의목표는 3가지다.
첫째, 증상과 염증을 관리하는 것,
둘째, 비가역적인 척추의 구조적 손상진행을 막는 것이며,
셋째, 환자의 신체기능과 사회참여를 보존하는 것이다.
- 인터루킨 17A(IL-17A)역할 : 인터루킨-17A는 강직성척추염의 염증반응에 주요하게 관여하는 단백질로, Th17 세포에서 생성되는 만성염증유발사이토카인(cytokine)이다. 건선, 건선성관절염, 강직성척추염 등의 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다. 뼈의 형성과 항상성 유지를 방해하여 강직성척추염 환자의 염증반응과 뼈재구성에 영향을 미친다.
- 강직성척추염 key 사이토카인 IL-17A를 억제하는 코센틱스 : 코센틱스는 강직성척추염의 주요 사이토카인(key cytokine)인 IL-17A를 직접적으로 억제하며, 척추의 구조적손상 억제효과를 보였다. 코센틱스는 강직성척추염 질환의 진행과정에서 염증(inflammation) 뿐 아니라 지방병변(fatty lesion)의 형성을 막으며 이는 신생골형성(syndesmophyte) 억제로 이어질 수 있다. 이러한 기전을 토대로 실제임상에서도 코센틱스 투여시 4년간 80%의 환자에게서 X-ray 상 척추의 구조적 손상이 발생하지 않았다.
코센틱스는 척추손상의 고위험군환자(신생골이 형성되어 있는 환자)에서도 척추의 구조적 손상진행 억제효과를 X-ray 상으로 확인했다. 기저에 신생골이 형성되어 있었던 환자의 약 70%(n=73/104)에서 코센틱스 투여 2년째 추가적인 신생골 형성이 발생하지 않았다.
2. 강직성척추염의 T2T(Treat to Target) 전략
강직성척추염의 T2T 전략
- 강직성척추염은 염증반응에 의한 손상(inflammatory damage) – 구조적 손상(structural damage) – 만성 염증상태(state of chronic inflammation) – 강직순으로 진행된다. 강직성척추염은 염증 및 강직을 억제할 수 있도록 치료 목표(treat to target)를 두고 치료하게 된다. 각 단계들을 목표(target)로 두고 치료하면 강직성척추염을 효과적으로 치료할 수 있다.
- 강직성척추염 질병활성도(disease activity)와아웃컴(outcome) 상관관계 : 강직성척추염의 최신 근거(evidence)는 질병활성도 억제를 목표(target)으로 두는 것을 지지하고 있다. 강직성척추염에서 질병활성도는 척추의 구조적 손상과 신체기능간 직접적인 상관관계가 있다. 강직성척추염 질병활성도가 없는 관해상태인(inactive) 환자는 비교적 건강관련 삶의 질이 높은 경향이 있다.
- 가장 중요한 점은 질병활성도는 방사선학적(x-ray)로 확인되는 척추의 구조적 손상과 관련이 있다는 것이다.
- 질병활성도와 방사선학적 손상간 종단적 인과관계 : 강직성척추염 환자의 임상활성도 및 염증활성도(clinical and inflammatory activity)는 방사선학적 진행(radiographic progression)과 비례관계가 있는 것으로 나타났다. mSASSS 기저선 10.8 (연구모집단의 평균값)에서 시작해 질병활성도가 "비활동적"(ASDAS 1.0으로표시)인 환자는 12 년후 mSASSS 15.8 (5 단위진행)에 도달한 반면 "매우 활동적"(4.0의 ASDAS로표시)인 환자는 29.8(19 단위진행)의 mSASSS에 도달했다.
- 방사선학적 척추진행과 질병활성도 증가간 관계 : 질병진행 2년후 신생골형성(syndesmophyte formation)이 된 환자의 비율이 질병활성도가 높을수록 높아졌다. 따라서, 강직성척추염 증상 활성도평가지수(ASDAS, Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)와 신생골형성(syndesmophyte formation)간의 종단적 인과관계가 증명됐으며, 또 다른 진단지표인 BASDAI(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activty Index)와 신생골형성간의 관계는 낮은 것으로 나타났다.
- 척추관절염(SpA)에서의 Treat to Target 알고리즘: 강직성척추염과 건선성관절염 등 척추관절염의 치료목표를 정의하고 목표달성을 위한 T2T(Treat to Target) 전략이 개발되고 있다. 앞서 살펴본 질병 활성도와 척추의 구조적 손상 진행간의 관련성에 따라 주요 치료목표는 질병활성도가 없는 관해(remission)로 정의되었으며, 대체 목표는 낮은 질병활성도다. 환자의 상태에 따라 정기적으로 후속검사를 실시하면서 목표한 목적달성을 위해 질병활성도를 살펴야 한다.
코센틱스 300 mg과 T2T 전략
- 코센틱스는 지난 8월4일 활동성 강직성척추염 환자에서 임상반응에 따라 1회 300mg 용량으로 증량해 치료할 수 있게 허가사항이 확대됐다. 식약처 허가확대로 코센틱스는 기존치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 강직성척추염 치료를 위해 1회 150 mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주 피하투여 및 그이후에는 매달 (4주마다) 피하투여하는 기존치료에 더해 임상반응에 따라 용량을 1회 300 mg로 증량할 수 있는 옵션이 추가됐다.
- 코센틱스 300mg 용량증량 허가기반이 된 MEASURE 3 연구 에 따르면, 코센틱스 300mg을 치료하였을 때, 주요 치료목표인 관해와 대체목표인 낮은 질병활성도 유지를 모두 달성할 수 있었다.
• 코센틱스 300mg의 ASDAS-CRP 비활성율은 29.4%였다.
- [참고] MEASURE 3 연구설계
• MEASURE 3은 156주간 진행된 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약대조, 병행설계 3상연구로, 활동성 강직성척추염 환자를 대상으로 코센틱스의 150mg과 300mg 용량의 효능과 안전성을 평가했다. 본 연구에는 활동성 강직성척추염 환자 226 명이 등록되었으며, 무작위로 코센틱스 10 mg을 (기저선, 2 주및 4 주) 정맥투여 후 8주차부터 4 주마다 코센틱스 300mg 이나 150 mg을 피하투여했다. 위약군은 동일한 정맥투여 일정에 따라 치료받았으며, 16주차에 코센틱스 300mg이나 150mg을 4주마다 피하투여받도록 재배정됐다. 환자중 약 75%는 TNF 억제제 치료경험이 없는 환자였다.
• 1차평가변수는 16주차에 증상의 20% 이상 개선을 의미하는 ASAS 20을 충족한 환자비율이었다. 156주까지의 결과에는 ASAS 20, ASAS 40 반응, 기저선으로부터 총 BASDAI 점수변화, ASAS PR, ASDAS-CRP에서 비활성질환, BASDAI 50 반응, ASAS 5/6 반응이 포함됐다.
• 연구결과, 16주부터 156주까지의 치료유지율은 코센틱스 300mg 투여군과 150mg 투여군에서 각각 80.5%, 80.9%로 나타났다. 156주 ASAS 20/40 반응률은 각각 코센틱스 300mg 투여군에서 75%/56.5%, 코센틱스 150mg 투여군에서 68.2%/47.7% 였다. 156주차에 특히, TNF 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자군에서 보다 엄격한 임상평가변수(ASAS 40, ASAS-PR)에 대한 반응률이 코센틱스 300mg 투여군에서 높았다. 코센틱스 300mg은 안전성면에서 3년간 ASAS 부분적관해(partial remission) 반응유지 : 전체 모집단에서 ASAS 부분관해 (ASAS PR) 반응은 코센틱스 150mg과 코센틱스 300mg 에서 52주차에 각각 15.8%, 25.8%이였고, 104 주차에는 18.5%, 29% 이였다. 이러한 반응은 156 주차 (코센틱스 150mg는 15.9 %, 코센틱스 300mg는 28.3 %)까지 유지되었다. 특히 TNF 경험이 있는 환자에서의 그다음 생물학적제제 치료 반응율은 일반적으로 낮아지게 되는데, 그럼에도 불구하고 코센틱스 300mg 치료받은 환자의 약 30%가 3년동안 관해에 가까워 졌다. 156주차에 TNF 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자에서 코센틱스 300mg의 ASAS PR 반응은 29.4%였다.
• 3년간 ASDAS-CRP 비활성율 유지 : 코센틱스 300mg 150mg을 투여했을때 ASDAS-CRP 비활성을 달성한 환자의 비율은 각각 25.8 %와 16.8 %, 156 주에 25.0 %와 18.4 %였다. 특히 마찬가지로 TNF 억제제에 불충분한 반응을 보였던 환자에서도 코센틱스 300mg 치료받은 환자의 약 30%가 3년동안 ASDAS-CRP가 비활성화상태를 유지하였다. 156주차에 TNF 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자에서
• 150mg와 임상적으로 의미있는 차이가 없었다.
* 한눈에 보는 코센틱스
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제품명 |
코센틱스 (Cosentyx / 성분명 : 세쿠키누맙) |
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작용기전 |
n
인터루킨-17A(IL-17A) 단백질을 선택적으로 억제 |
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국내허가 적응증및 용법∙용량 (개정년월일 2020.08.04) |
1) 판상건선 - 효능 효과: 광선요법 및 전신치료요법(생물학적 요법 포함)을 필요로 하는 성인에서 중등도에서 중증의
판산 건선 치료(2015년 9월) - 용법 용량: 1회
300mg으로 1,2,3 및 4주째에 피하투여하고
이후 한 달에 한 번 피하 투여 |
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2) 강직성척추염 - 효능 효과: 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성
강직성 척추염을 가진 성인 환자의 치료(2016년 2월) - 용법 용량: 1회
150 mg으로 제 0, 1, 2, 3, 4주 피하투여 및 그 이후에는 매 달 (4주마다) 피하투여하는 기존 치료에 더해 임상 반응에 따라 1회 300 mg로 증량 |
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3) 건선성관절염 - 효능 효과:기존
DMARD 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 활동성 건선성 관절염을 가진 성인 환자의 치료(이
약은 단독 또는 메토트렉세이트와 함께 투여 가능) (2016년 2월) - 용법 용량: 1회
150mg으로 0,1,2,3 및 4주째에
피하투여하고 이후 한 달에 한 번 피하투여, 임상 반응에 따라 용량을 1회 300 mg로 증량. 항 TNF-a치료에 대한 반응이 적절하지 않거나 중등도에서 중증의 판상 건선을 동반한 환자에서, 이 약의 권장용량은 1회 300mg으로 0,1,2,3 및 4주째에 피하 투여하고 이후 한 달에 한 번
피하 투여 |
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보험급여 |
n
2017년 8월, 보건복지부 고시에
따라 중증 판상 건선과 건선성 관절염, 강직성 척추염에 건강보험 급여가 적용[iv] n
해당 세 가지 질환은
모두 산정특례질환[v]이기
때문에 환자들은 세부 요건 충족 여부에 따라 보다 낮은 의료비로 코센틱스를 처방 가능 |
[i]식품의약품안전처온라인의약도서관. 코센틱스의약품상세정보. Available at: http://drug.mfds.go.kr/html/bxsSearchDrugProduct.jsp?item_Seq=201506756. Accessed 23 Jan. 2017
[ii]식품의약품안전처온라인의약도서관. 코센틱스효능효과. Available at: http://drug.mfds.go.kr/html/bxmPdfViewer.jsp. Accessed
23 Jan. 2017
[iii]식품의약품안전처온라인의약도서관. 코센틱스변경이력. Available at: http://drug.mfds.go.kr/html/bxsDrugChange.jsp?scItemSeq=201506756. Accessed 23 Jan. 2017
[iv]보건복지부고시제2017 - 136호
References
1 Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2002;61(Suppl III):iii8-iii18;
2 El-Gabalawy H, et al. J Rheumatol 2010;37(Suppl 85):2–10;
3 Dean LE et al. Rheumatology 2014;53:650–7;
4 Akkoc N, et al. Arthritis Rheum 2005;52:4048–9;
5 Hamilton L et al. Rheumatology 2011;50:1991–8;
6 Jang JH et al. Radiology 2011;258:192–8;
7 Schett G et al. Arthritis Res Ther 2011;13(Suppl 1):S4.
8 Rudwaleit M et al. Arthritis Rheum 2005; 52:1000–8;
9 Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009;68:777–83;
10 Stolwijk C et al. Ann Rheum Dis. 2015;74;65–73;
11 Berg IJ, et al. J Rheumatol 2015;42:645–53;
12 Dincer U, et al. Tohoku J Exp Med. 2007 Aug;212(4):423-30
13 Ghozlani M et al., Bone 44 (2009) 772–776
14 Braun J et al., Rheumatol 2002; 20 (Suppl. 28): S16-S22
15 Rafia R, et al. ClinExpRheumatol. 2012;30:246–53;
16 Boonen A, van der Linden SM. J Rheumatol. 2006;33(Suppl 78):4-11
17 Davis Jr et al. Arthritis Rheum 2003;48:3230–6;
18 van der Heijde D, et al. Arthritis Rheum 2005;52:582–91;
19 van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:922–9;
20 Landewé R ,et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:39–47
21 Chang C, et al. Nat Rev Rheumatol. 2011;7:588–98
22 van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017;0:1-14
23 Miossec P and Kolls JK. Nat. Rev. Drug Discov. 2012;11:763-76.
24 Balani D, et al. Arthritis Rheum. 2013;65:436–46.
25 Kitami S, et al. Biochimie. 2010;92:398–404.
26 Osta B, et al. Front Immunol. 2014;5:425.
27 Cosentyx Summary of Product Characteristics. August 2018.
28 Simone D, et al.Rheumatology 2018;57:vi4-vi9.
29 Baraliakos X, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:408-12.
30 Fassio A, et al. ClinExpRheumatol. 2019;37:133-6.
31 Braun J, et al. Rheumatology (Oxford). 2018. doi: 10.1093/rheumatology/key375.
32 Braun J, et al. Arthritis Rheumatol. 2017;69(suppl 10). Abstract: 3L.
33 Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1070-7.
34 World J Radiol. 2015 Sep 28; 7(9): 236–252
35 van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2017 [epub ahead of print];
36 Landewé R, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:863–7;
37 van der Heijde D, et al. Rheumatology 2016;55:80–8.
38 Ramiro S et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(8):1455-1461.
39 Poddubnyy D et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(12):2114-2118.
40 Annals of the Rheumatic Diseases 2017; 76 935-938
41 Adapted from Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2014;73:6–16.
42 식품의약품안전처의약품수입품목허가사항변경허가. 4 Aug 2020
43 Pavelka K, et al. Secukinumab 150/300 mg Provides Sustained Improvements in the Signs and Symptoms of Active Ankylosing Spondylitis: 3-Year Results from the Phase 3 MEASURE 3 Study. ACR Open Rheumatology. 2020;2:119-27
44 식품의약품안전처온라인의약도서관. 코센틱스의약품상세정보. Available at: http://drug.mfds.go.kr/html/bxsSearchDrugProduct.jsp?item_Seq=201506756. Accessed 23 Jan. 2017
46 식품의약품안전처온라인의약도서관. 코센틱스효능효과. Available at: http://drug.mfds.go.kr/html/bxmPdfViewer.jsp. Accessed 23 Jan. 2017
46 식품의약품안전처온라인의약도서관. 코센틱스변경이력. Available at: http://drug.mfds.go.kr/html/bxsDrugChange.jsp?scItemSeq=201506756. Accessed 23 Jan. 2017
47 보건복지부고시제2017 - 136호
48 희귀난치성질환산정특례검사기준및필수검사항목
