중등도-중증 천식 환자 2,200명 이상 대상 3상 공개연장(OLE) 연구 진행
글로벌 3상 임상과 동일하게 3년간의 장기 데이터에서도 일관된 안전성 프로파일 확인
제2형 염증성 천식 환자군에서 폐 기능 및 천식 악화 개선 입증한 유일한 치료제
사노피 젠자임의 ‘듀피젠트Ⓡ(성분명: 두필루맙, 유전자재조합)’가 만 12세 이상 청소년 및 성인 중등도-중증 천식 환자를 대상으로 한 3년(96주) 장기 임상연구 데이터를 통해 일관된 치료효과와 안전성 프로파일을 확인했다. 해당 데이터는 2020 유럽호흡기학회 연례학술대회(ERS, European Respiratory Society)의 라이브 세션에서 발표되었다.
이번 임상의 책임 연구자인 미국 국립유대의료센터 천식연구원(National Jewish Cohen Family Asthma Institute) 소속 마이클 웩슬러(Michael Wechsler)박사는 “이번 연구를 통해 듀피젠트Ⓡ가 중등도-중증 천식 환자들이 경험하는 점진적인 폐 기능 감소를 늦추고 최대 3년 동안 지속적으로 폐 기능을 개선하는 것을 확인했다”며, “듀피젠트Ⓡ 투여군은 천식 증상을 조절에 성공했고, 응급실 내원을 유발할 수 있는 천식 악화 빈도 또한 감소했다”고 설명했다.
특히 “듀피젠트Ⓡ는 천식 환자, 그 중에서도 제2형 염증성 천식 환자에서의 호흡 능력을 개선시켰다”며, “이는 장기간의 천식 치료에 있어 듀피젠트Ⓡ의 치료 효과를 확인한 의미 있는 결과”라고 강조했다.
이번 ERS에서 발표될 연구에는 듀피젠트Ⓡ LIBERTY ASTHMA 임상 프로그램에 참여했던 2,200여명 이상의 환자가 참여했다. 환자들은 이전 임상시험에서 듀피젠트 또는 위약으로 치료를 진행한 후 해당 연구에 참여했으며, 2년간 추가 치료를 받아 총 3년간의 데이터가 취합됐다. 안전성 평가에는 LIBERTY ASTHMA 임상 프로그램에 참여했던 모든 환자군이 포함되었으며, 치료효과 및 바이오마커 평가에는 임상 2b상 및 QUEST 임상에 참여했던 환자 중 경구 코르티코스테로이드(OCS)에 의존하지 않는 환자군이 포함되었다. OCS 의존성 환자에에 대한 추가적인 장기 효능 데이터는 이후 학회에서 발표될 예정이다.
주요 결과에 따르면, 96주 시점 듀피젠트Ⓡ 투여군에서 일초 강제호기량(FEV1)의 평균 변화를 측정한 결과, 베이스라인 대비 13~22%의 폐 기능 개선이 확인됐다. 또한 중증 천식 환자에서의 천식 악화는 연간 평균 0.31~0.35건의 낮은 빈도수를 유지했다. 듀피젠트Ⓡ 투여 전에는 연간 2.09~2.17건의 천식 악화를 경험했다. 특히, 제2형 염증 지표인 혈중 호산구 수치나 호기산화질소(FeNO) 수치가 높은 환자에게서 폐 기능 개선과 천식 악화 감소 효과가 더 크게 나타났다. 이러한 장기 연구 결과, 임상 2b상에 참여했던 환자들(82%)에게서 초기 천식 임상시험 베이스라인 대비 혈중 호산구수치의 감소(23~35%)와 면역글로불린E 수치의 감소가 확인됐다.
이번 공개연장연구(OLE)에서 이상반응이 나타난 환자 비율은 이전 글로벌 3상 임상에서의 발생빈도 유사했다. 지난 96주간의 치료 기간 동안 이상반응 발생 빈도는 76~88%로 나타났으며, 가장 흔한 이상반응은 비인두염(18~26%)과 주사 부위 반응(2~23%)이었다.
한편 듀피젠트Ⓡ는 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨(IL-13)의 신호전달을 억제하는 단일클론항체다.
듀피젠트Ⓡ 관련 임상연구에 따르면 IL-4와 IL-13은 천식, 아토피피부염 등 제2형 염증 질환과 관련해 주된 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 듀피젠트Ⓡ 관련 허가된 다양한 적응증과 관련해 현재까지 전 세계 17만 명 이상의 환자가 치료를 받은 것으로 집계된다.
듀피젠트®프리필드주(성분명: 두필루맙, 이하 ‘듀피젠트®’)에 대하여,
2018년 3월 식품의약품안전처는, 국소치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제가 권장되지 않는 중등도에서 중증 아토피피부염 성인환자 치료를 위해 듀피젠트®프리필드주300mg 국내시판을 허가했다. 이후 2020년 4월,중등도-중증 청소년(만 12세 이상) 아토피피부염 환자를 대상으로 적응증을 추가 승인받았으며, 7월에는 기존 치료에 적절하게 조절되지 않는 중증천식중 1) 중증호산구성천식 (혈중호산구≥150/㎕ 또는 호기산화질소(FeNO) ≥25 ppb) 혹은 2) 경구 코르티코스테로이드 의존성의 중증 천식중 하나에 해당하는 제2형 염증성천식의 추가유지치료로 300mg 및 200mg 두 용량 모두에서 적응증을 동일하게 획득했다. 듀피젠트®는 사노피와 리제네론이 글로벌협업 계약에 따라 공동개발한 의약품이다.
제2형 염증(Type 2 Inflammation)에 대하여
제 2형 염증이란 아토피피부염, 천식 등 면역매개 염증성질환들을 일으키는 주요 기전으로 알려져 있다. 제 2형 염증성질환에서 IL-4(인터루킨-4)와 IL-13(인터루킨-13)이 주된 역할을 한다는 사실이 규명된바 있으며, 이에 두 인터루킨은 제2형사이토카인으로도 불리운다. 제 2형 염증반응은 아토피피부염, 천식, 호산구성식도염, 비폴립을 동반한 만성비부비동염 등 다양한 질환과 연관이 있다.4
제2형 염증성 천식에 대해여
제2형 염증은 천식악화의 빈도를 증가시키고 폐기능을 감소시켜 조절되지 않는 천식(uncontrolled asthma)에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 성인 천식의 50~70%에 해당하는 제2형 염증성 천식은 비 2형 염증성 천식과 다른 특징으로 구분되어 지난 2019년 세계천식기구(GINA)는 새 치료 가이드라인을 통해 효과적인 치료를 위해서 제2형 염증성 천식여부를 확인할 것을 권고하고 있다. 아울러 고용량 ICS/LABA 치료를 했음에도 질환이 악화되는 환자에게는 생물의 약품 치료가 권고되고 있다.
GINA 가이드라인에 따르면, 제2형 염증성천식은 고용량의 흡입용 스테로이드(또는 최소농도의 경구스테로이드) 치료중에 측정하였을 때 ▲혈중호산구≥ 150 cells/μL 객담내 호산구≥2% ▲임상적으로 알레르기항원에 의해 유발되는천식 ▲호기산화질소(FeNO) ≥ 20 ppb ▲유지요법으로 경구 스테로이드를 필요로 하는 경우중 한가지를 만족할 경우로 정의된다.5
LIBERTY ASTHMA 임상프로그램에 대하여
성인 및 청소년 중증 천식환자 2,800여명이 참여한 LIBERTY ASTHMA 임상프로그램에 따르면, 듀피젠트® 300mg 투여군은 투여 52주 시점에서 베이스라인 호산구수치와 상관없이 모든 환자에서 위약군 대비 연간악화율 46% 이상의 감소를 보였으며, 그 중 300 cell/uL 이상인 환자에서는 위약군 대비 67%까지 개선시키는 효과를 입증했다.4 폐 기능에서도 치료 시작 2주 후부터 개선되어 효과가 유지 되었으며, 200mg 투여군에서 52주차에서 위약군대비 200mL의 폐기능 개선을 보였다. 특히 VENTURE 연구에서는 경구 스테로이드 의존성 환자군에서 천식조절상태를 유지하면서도 듀피젠트 투여군의 86% 환자가 스테로이드 사용을 감소 또는 중단하는 등 유의미한 결과(P <0.0001)를 나타냈다.
LIBERTY ASTHMA TRAVERSE OLE 임상프로그램에 대하여
이번에 진행된 TRAVERSE 공개연장연구(OLE)는 임상 2b상 DRI(24주)및임상 3상인 QUEST 연구(52주)에 참여한 중등도-중증 천식 환자와 VENTURE 연구(24주)에 참여한 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식 환자 총 2,282명이 참여해 듀피젠트의 치료 효과와 안전성 프로파일을 평가했다. 연구에 참여한 환자들은 표준치료법 외에 최대 96주 동안 격주로 듀피젠트300mg을 투여 받았다. 일차 평가변수는 최대 96주까지 이상반응을 경험한 환자의 수와 비율이었으며, 2차 평가변수는 1초간 강제호기량의 평균 변화율과 연간 천식 악화율이었다. 제2형 염증은 베이스라인 대비 상승된 호기 산화질소(FeNO≥ 25 ppb) 또는 혈중호산구 (≥150 cells/μL)로 정의되었다. ERS에서 발표된 데이터는 기존 임상3상에서 듀피젠트와 위약으로 치료된 환자들의 평균값의 범위로 발표되었다
References
1 식품의약품안전처, 의약품등정보, 제품정보, 듀피젠트프리필드주200밀리그램,
https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=202003302 Accessed on August, 2020
2 식품의약품안전처, 의약품상세정보,제품정보,듀피젠트프리필드주300밀리그램https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201801406 Accessed on August, 2020
3 Gause WC, et al. Nat Rev Immunol 2013;13:607-614.
4 Gandhi NA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50.
5 Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2020. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2020/04/GINA-2020-full-report_-final-_wms.pdf. Accessed April 13, 2020
6 Seys SF, Scheers H, Van den Brande P, et al. Cluster analysis of sputum cytokine-high profiles reveals diversity in T(h)2-high asthma patients. Respir Res. 2017;18:39. doi:10.1186/s12931-017-0524-y
7 Peters MC, Mekonnen BA, Yuan S, et al. Measures of gene expression in sputum cells can identify TH2-high and TH2-low subtypes of asthma. J Allergy Clin Immunol. 2014;133(2):388–394.
8 Sanofi and Regeneron Announce FDA Approval of Dupixent® (dupilumab), the First Targeted Biologic Therapy for Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis http://www.news.sanofi.us/2017-03-28-Sanofi-and-Regeneron- Announce-FDA-Approval-of-Dupixent-R-dupilumab-the-First-Targeted-Biologic-Therapy-for-Adults-with-Moderate-to-Severe-Atopic-Dermatitis Accessed March 30,2020
9 FDA Label_Adult, Adolescent, Asthma
10 Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018;378(26):2486-2496.
11 Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475–2485.
