ALTA-1L 임상시험 통해 크리조티닙 대비 최대 약 3배에 달하는 무진행생존기간 중앙값(mPFS) 및 뇌전이 환자 대상 질환 진행 또는 사망 위험 69%* 감소 확인2
한국다케다제약(대표 문희석)은 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, 이하 ALK) 양성 비소세포폐암 치료제 알룬브릭®(성분명: 브리가티닙)이 8월 27일 식품의약품안전처로부터 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 적응증 확대 허가를 받았다고 밝혔다.1
알룬브릭®은 2019년 4월 보험 급여 이후 이전에 크리조티닙으로 치료받은 적이 있는 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료에 사용돼 왔다.1 이번 적응증 확대로 알룬브릭®은 기존 1차 ALK 억제제로 치료받은 경험이 없는 ALK 양성 비소세포폐암 환자들에게도 사용 가능하다. 1
이번 허가는 이전에 ALK 억제제 치료 경험이 없는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 275명을 대상으로 진행된 ALTA-1L 임상시험의 2차 중간 분석을 기반으로 이루어졌다. ALTA-1L 임상시험에 등록된 환자들은 기저상태(baseline)에서 뇌전이 유무 및 과거 화학항암치료 여부에 따라 알룬브릭 투여군과 크리조티닙 투여군으로 무작위 배정됐다. 아울러, 기존에 진행됐던 ALK 양성 비소세포폐암 관련 임상시험의 윤리적 측면을 강화하기 위해 크리조티닙 투여 중에 질병이 진행된 환자들을 대상으로 연구자 재량 및 의학적 모니터링 승인에 따라 교차 치료로 알룬브릭®을 투여 받을 수 있도록 설계됐다.2
ALTA-1L 임상시험의 주요 평가변수는 객관성을 높이기 위해 연구자가 아닌 BIRC(Blinded Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회) 평가로 진행됐다. 1차 평가변수는 BIRC가 평가한 무진행생존기간(PFS)이며, 주요 2차 평가변수는 BIRC가 평가한 알룬브릭®의 객관적 반응률(ORR), 두개내 객관적 반응률(intracranial ORR), 두개내 무진행생존기간(intracranial PFS), 전체생존기간(Overall Survival, OS) 등 이었다.
2019년 6까지의 진행상황을 토대로 시행한 2차 중간 분석 결과, 알룬브릭을 투여 받은 환자들은 크리조티닙 군 대비 질환 진행 또는 사망 위험을 약 51% 개선한 것으로 확인됐다. (HR=0.49, 95% CI: 0.35-0.68; p<0.001) BIRC가 평가한 알룬브릭 군의 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 24.0개월(95% CI: 18.0-NR)로, 크리조티닙 군(11.0개월, 95% CI: 9.2-12.9) 대비 약 2배 이상 높은 것으로 나타났다. 연구자가 평가한 무진행생존기간 중앙값은 알룬브릭 군이 29.4개월, 크리조티닙 군이 9.2개월로 확인되면서 약 3배 차이를 보였다. (HR = 0.43, 95% CI: 0.31, 0.61; p <0.0001) 뿐만 아니라 알룬브릭®은 환자들의 전반적 건강 상태/삶의 질(GHS/QoL, Global Health Score/Quality of Life)이 악화되기까지 걸리는 시간을 상당히 지연시키는 것으로 확인됐다.2
특히, 알룬브릭®은 뇌전이 환자에서 크리조티닙 대비 유의미한 치료 효과를 보인 것으로 확인됐다. 연구 시작 시점에 기준치(Diameter ≥10 mm)에 해당되는 뇌전이를 진단받은 환자군의 두개내 객관적 반응률(intracranial ORR)은 알룬브릭 투여군 78%, 크리조티닙 투여군 26%였다. (95% CI) 알룬브릭®은 모든 뇌전이 환자를 대상으로 질환 진행 또는 사망 위험을 약 69% 낮춘 것으로 나타났다. (HR=0.31, 95% CI: 0.17-0.56; p<0.001) 이를 통해 알룬브릭®은 국내 허가된 기존 1차 치료 옵션 대비 우수한 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 치료 효과를 보이는 것으로 확인됐다.2, 더 나아가 알룬브릭®을 투여 받은 모든 뇌전이 환자의 두개내 반응지속기간(intracranial DoR)은 24개월 이상으로 확인돼, 대조군보다 중추신경계 반응이 뚜렷하게 유지되는 경향을 보였다. 2
ALTA-1L 임상시험을 통해 확인된 알룬브릭®의 안전성 프로파일은 전반적으로 2상 ALTA 임상시험으로 확인된 기존의 안전성 프로파일과 유사했으며, 새로운 안전성 문제 또는 주요 위험은 추가로 확인되지 않았다.2
삼성서울병원 혈액종양내과 안명주 교수는 “알룬브릭은 2차 중간 분석 결과임에도 불구하고 ALK 양성 비소세포폐암 환자들의 뇌전이 유무와 관계없이 우수한 임상적 유효성을 보였으며, 우수한 내약성과 낮은 장기 독성 발현률 등으로 환자들의 삶의 질까지 개선한 치료제이다. 특히 알룬브릭은 하루 1회 복용이 가능하다는 점에서 환자들의 복용 편의성까지 개선한 치료 옵션이다. 향후 발표될 최종 임상 결과 또한 좋은 수치를 보일 것으로 기대되는 만큼, 알룬브릭이 국내 ALK 양성 비소세포폐암 환자들과 그 가족, 의료진에게 새로운 희망을 제시할 수 있을 것”이라고 전했다.
한국다케다제약 항암제사업부 김정헌 총괄은 “알룬브릭은 올 상반기 미국, 유럽 등에서 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 허가 받아 그 가치와 효과를 인정받았다. 또한, 이번 알룬브릭의 적응증 확대는 한국다케다제약이 국내 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료 영역에 남아있는 환자들의 미충족 수요를 해소하고 환자들에게 혁신적인 치료 옵션을 빠르게 제공하기 위해 노력한 결과물”이라며, “앞으로도 한국다케다제약은 국내 폐암 환자들이 더 나은 삶을 영위할 수 있도록 최선을 다하겠다”고 강조했다.
한편, 알룬브릭®은 지난 4월과 5월 각각 미국 식품의약국(FDA)과 유럽연합 집행위원회(EC)로부터 ALK 양성 비소세포폐암 1차 치료제로 승인 받은 바 있다. ,
* 기저상태에서 뇌전이가 있는 환자들을 대상으로 BIRC (Blinded-Independent Review Committee, 맹검독립평가위원회)가 평가한 두개내 무진행생존기간(intracranial PFS) 분석에서 도출한 질병위험비(Hazard Ratio, HR) 기준
알룬브릭® (ALUNBRIG)에 대해5,6
알룬브릭은 역형성 림프종 인산화효소(Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK) 변이가 있는 비소세포폐암(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)의 유전자 변이 억제를 위해 개발된 차세대 티로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI)다.
2017년 4월 알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 생기거나 크리조티닙에 과민증이 있는 ALK 양성 전이성 비소세포폐암 환자의 치료와 관련해 미국 식품의약국(FDA)의 신속 승인을 받았다.
알룬브릭은 기존 미국, 캐나다, 유럽연합(EU)을 포함한 40여 개국에서 크리조티닙 치료를 받은 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 질환이 악화됐거나 더 이상 크리조티닙으로 치료가 불가능한 환자의 치료제로 승인된 바 있다. 2020년 4월, 5월에 각각 미국 식품의약국(FDA) 및 유럽연합 집행위원회(EC, European Commission)로부터 이전에 치료를 받은 적 없는 ALK 양성 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 1차 치료제로 허가를 받은 바 있다.
또한, 알룬브릭은 크리조티닙에 내성이 있는 ALK 양성 비소세포폐암 환자 치료와 관련해 FDA에서 혁신치료제로 지정됐다.
ALTA-1L 임상시험에 대해2,
성인 환자를 대상으로 알룬브릭®의 임상적 유용성과 안전성 프로파일을 평가한 3상 ALTA-1L(ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st-Line) 임상시험은 전세계 규모로 진행되고 있는 무작위, 공개(open-label), 다기관, 대조 연구로 ALK 억제제 치료 이력이 없는 ALK 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 275명이 등록돼 있다. (알룬브릭 투여 환자 137명, 크리조티닙 투여 환자 138명) 환자들은 초기 7일간 하루 1회 알룬브릭 90mg을 투여한 후 하루 1회 180mg을 투여받거나 크리조티닙 250mg을 하루 2회 투여받았다.
환자들의 평균 연령은 알룬브릭 투여군 58세, 크리조티닙 투여군이 60세였다. 알룬브릭 투여군의 경우 환자의 29%가 기저상태(baseline)에서 뇌전이를 보유하고 있었으며, 크리조티닙 투여군의 경우 환자의 30%가 뇌전이를 보유하고 있었다. 알룬브릭 투여군에서는 환자 26%가 질환 진행 또는 전이로 인해 화학항암 치료를 받은 이력이 있었다. (크리조티닙 치료군 27%)
ALTA-1L 임상시험에서 알룬브릭®은 높은 내약성을 보이는 것으로 확인됐다. 알룬브릭® 투여 중 용량 감량은 프로토콜에 따라 관리됐으며 감량 원인은 주로 CPK, 리파아제, 아밀라아제, 증가와 관련된 검사결과 변화(laboratory changes)였다.
다케다제약(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
다케다제약은 글로벌 가치 기반 연구개발 중심의 바이오제약 기업으로, 일본에 본사를 두고 있다. 다케다제약은 의약품 혁신을 통해 환자들의 보다 건강한 삶과 더 나은 미래(Better Health, Brighter Future)를 만들어 가기 위해 헌신하고 있다. 특히 항암제, 위장관질환, 신경계질환, 희귀질환 등 4대 핵심 치료 분야 연구에 집중하고 있다. 또한 혈장유래제제 및 백신의 연구개발에도 투자하고 있다. 다케다제약은 새로운 치료 옵션을 발전시키고 탄탄한 파이프라인을 구축할 수 있는 역량 및 연구개발 협력을 통해 전세계 많은 이들의 삶에 긍정적인 영향을 줄 수 있는 혁신적인 신약 개발에 정진하고 있다. 임직원은 전세계 약 80개국에서 다양한 헬스케어 파트너와 협력하며 환자들의 삶의 질 향상을 위해 헌신하고 있다. 더 자세한 정보는 https://www.takeda.com에서 찾을 수 있다.
한국다케다제약㈜
한국다케다제약은 싱가포르에 위치한 다케다제약 아시아태평양 지역본부 소속으로, 2011년 4월 국내에 설립돼 한국 내 마케팅 및 영업을 영위해 오고 있다. 한국다케다제약은 환자의 건강 증진을 최우선으로 하는 기업 이념과 ‘성실(Integrity)’의 핵심 가치를 기반으로 엄격한 윤리기준을 준수하며 의약품과 관련 정보를 제공하고 있다.
References
1 알룬브릭 국내허가사항. 식약처 의약품안전나라. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201804848, Revised on Aug. 27 2020. Accessed on Aug. 27 2020.
2 Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al., Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor–Naive ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial [published online ahead of print, 2020 Aug 11]. J Clin Oncol. 2020; DOI: 10.1200/JCO.20.00505.
3 Gadgeel S, et al., Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Annals of Oncology. 2018; 29(11):2214-2222.
4 Soria JC, et al., First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2017; 389:917-929.
5 Takeda, European Commission Approves Takeda’s ALUNBRIG® (brigatinib) as a First-Line Treatment for ALK+ NSCLC, Takeda News Releases, Apr. 6, 2020, Available at: https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/european-commission-approves-takedas-alunbrig-brigatinib-as-a-first-line-treatment-for-alk-nsclc/ Accessed on Aug. 5, 2020
6 Takeda, U.S. FDA Approves Takeda’s ALUNBRIG® (brigatinib) as a First-Line Treatment Option for Patients Diagnosed with Rare and Serious Form of Lung Cancer, Takeda News Releases, May 23, 2020, Available at: https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2020/u.s.-fda-approves-takedas-alunbrig-brigatinib-as-a-first-line-treatment-option-for-patients-diagnosed-with-rare-and-serious-form-of-lung-cancer/ Accessed on Aug. 5, 2020
7 Camidge DR, et al., Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2018;379:2027-2039
