장기 추적조사 결과, 유전자 치료를 받은 환자 10명 중 4명이 스핀라자로 전환해 치료받아
바이오젠, 유전자 치료에 불충분한 임상 반응을 나타낸 SMA 환자 대상으로 스핀라자 효능 및 안전성 평가하는 RESPOND 임상 계획 발표
SMA 치료의 미충족 수요 해결 및 현명한 치료를 위한 의사결정을 돕는 임상적 근거 제공할 것
바이오젠은 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, 이하 SMA) 유전자 치료제로 치료를 받았으나 불충분한 임상 반응을 보인 영유아 및 아동 환자를 대상으로 스핀라자(성분명: 뉴시너센 나트륨) 치료 전환 시 임상적 혜택 및 안전성을 평가하는 글로벌 4상 RESPOND 임상연구를 시작한다고 7월 21일 밝혔다.
RESPOND 임상연구 운영위원회의 버지니아 킹스도터스 어린이병원 소아신경근육과 크리스탈 프라우드(Crystal Proud, M.D.) 박사는 “임상의로써 우리는 영유아 및 아동 SMA 환자의 더 나은 결과를 추구하고, 유전자 치료를 받은 일부 환자에서 추가적인 임상적 이득이 필요함을 관찰했다. 스핀라자의 추가적인 효능의 잠재성에 대한 설득력 있는 임상적 근거가 있다”라며 “RESPOND 연구는 향후 영유아 SMA 환자의 치료를 위한 의사결정에 도움을 줄 수 있는 가치있는 데이터를 제공할 것”이라고 말했다.
SMA 환자는 앉기나 걷기, 숨쉬기와 삼키기 등 생존에 필수적인 운동 기능을 위한 생존운동신경세포(Survival Motor Neuron, 이하 SMN) 단백질을 충분히 생산해내지 못하는데, 스핀라자는 이러한 SMN 단백질의 생산을 증가시켜 운동기능의 개선 및 유지를 가능하게 한다. 이번 RESPOND 연구는 다수의 연구를 통해 이미 입증된 스핀라자의 임상적 유용성이 유전자 치료를 받은 환자에서도 동일하게 제공되는지 평가할 예정이다.
바이오젠의 의학부 최고 책임자(Chief Medical Officer) 마하 라다크리슈난(Maha Radhakrishnan, M.D.) 박사는 “현재까지 나온 데이터에 의하면 SMA 유전자 치료제로 치료한 환자의 장기 조사에서 일부 환자가 스핀라자 치료로 전환한 것이 확인됐다. 특정 환자에서 운동신경세포가 유전자 치료제로 불충분하게 치료된 것으로 판단되며, 이번 연구를 통해 이러한 환자들에게서 스핀라자가 어느 정도까지 치료 혜택을 개선시킬 수 있을지 확인할 수 있을 것”이라며 “스핀라자는 SMA의 진행 경과에 전례없는 수준의 변화를 가져왔다. 현재 전세계 1만명 이상의 SMA 환자가 스핀라자로 치료를 받고 있으며, 최근 진행된 연구 NURTURE에 따르면 스핀라자로 치료를 시작한 증상 발현 전 SMA 영유아 환자들은 치료 5년차에 접어든 시점까지 100% 생존했다”고 밝혔다.
SMA 유전자 치료제의 장기 추적조사에 따르면, 유전자 치료를 받은 환자 10명 중 4명은 스핀라자로 전환해 치료를 이어간 것으로 나타났다. RESPOND 연구는 유전자 치료를 받은 적이 있는 SMA 환자를 대상으로 스핀라자의 효능과 안전성을 평가하며 공개임상시험(open-label study)으로 2년 간 진행될 예정이다. 연구는 베이스라인 대비 환자의 운동기능 척도 변화와 기타 임상결과(삼키기 등), 보호자의 간병부담을 기준으로 스핀라자의 임상적 유용성을 평가한다. 탐색적 평가변수(exploratory endpoint)인 신경잔섬유(neurofilament) 수치 또한 질병 활동의 바이오마커로서 평가에 활용된다.
첫 번째 연구 집단은 ▲SMN2 유전자 복제를 2개 이상 가지고 있고(SMA 1형 발현 가능성이 높은) ▲생후 6개월 이하에 유전자 치료를 받았으며 ▲스핀라자 첫 투약 시점에 생후 9개월 이하인 영아 40명을 대상으로 진행된다. 두 번째 연구 집단은 첫 스핀라자 투약 시점에 만 3세 이하인 아동 20명을 대상으로 더욱 다양한 연령대의 환자 데이터를 확보할 계획이다. 연구에 참여한 환자들은 2년 동안 스핀라자 권장용량 12mg을 투여받게 되는데, 4회에 걸친 도입용량 투여 후 4개월마다 유지용량을 투여받는다.
바이오젠은 수개월 내에 규제당국에 임상계획을 제출할 예정이며, 2021년 1분기까지 첫 환자 집단 등록을 마칠 것이라고 밝혔다. 연구에는 유전자 치료를 받은 이후 추가적인 임상적 개선의 여지가 있다고 판단되는 만 3세까지의 아동 60명이 등록할 것으로 예상된다. 연구진은 ▲운동기능 부족(필라델피아 아동병원 영아 신경근장애 검사(CHOP INTEND) 점수 50점 미만 등) ▲인공호흡기 사용의 필요성 ▲비정상적인 연하 또는 섭식 능력 및 기타 연구진이 관련 있다고 판단한 요인 가운데 하나 이상의 기준을 바탕으로 환자군을 모집할 계획이다.
스핀라자(SpinrazaTM) 소개
스핀라자는 척수성근위축증(SMA, spinal muscular atrophy)을 가진 영유아, 어린이 및 성인환자를 위해 승인된 첫 번째 치료제로 현재 50개국 이상에서 허가를 받았다. 2020년 3월 31일 기준 10,000명 이상의 환자가 스핀라자로 치료받았다. 다양한 환자군에서 풍부한 실제 진료경험과 뛰어난 임상적 근거를 모두 보유한 최초의 SMA 치료제다.
SMA는 척수와 뇌간의 운동신경세포 손상으로 근육이 점차 위축되는 유전적 신경근육계 희귀질환이다. 신생아 10,000명당 약 1명이 SMA 진단을 받으며 환자는 전연령에 걸쳐 있다. 영유아사망을 야기하는 가장 대표적인 유전요인이다.
스핀라자는 SMA 치료의 핵심으로 운동신경세포 유지에 근간이 되는 전장생존운동신경세포 (SMN, survival motor neuron) 단백질 생산량을 증가시켜 SMA의 원인을 근본적으로 해결하는 아이오니스파마슈티컬스의 자체기술을 활용해 개발된 안티센스올리고뉴클레오타이드(ASO, antisense oligonucleotide)다. 질환 시작지점에 약물을 투여하기 위해 운동신경세포가 위치한 척수를 둘러싼 수액에 경막내 투여한다.
스핀라자는 현재 위험대비 우수한 치료혜택(a favorable benefit:risk profile)을 보여주며 다양한 특성을 아우르는 약 300명의 SMA 환자 데이터 등 강력한 SMA 임상데이터를 확보하고 있다. 스핀라자는 두건의 무작위이중맹검 sham-대조군비교연구에서 SMA 영아환자 및 후기발현환자(각각 ENDEAR와 CHERISH 연구)를 대상으로 평가되었으며, 증상발현전 영아포함연구(NURTURE)와 후기발현 SMA 환자포함연구 (CS2/CS12) 그리고 이전에 임상개발프로그램(SHINE)에 참여한 환자를 대상으로한 연장연구 등 각종 오픈라벨연구에서 유효성을 증명했다. 가장 흔한 이상반응은 호흡기계감염, 발열, 변비, 두통, 구토 및 요통이었다. 시판후 과민증, 수막염 및 수두증이 관찰되었다. 일부 ASO 투약후 신독성(renal toxicity)과 급성중증혈소판감소 등 혈액응고 이상이 관찰되었다. 실험실내검사로 이러한 반응의 징후를 모니터링 할 수 있다.
바이오젠은 안티센스치료제 분야의 선두주자인 아이오니스파마슈티컬스로부터 스핀라자의 전세계 개발, 생산 및 시판권리에 대한 라이선스를 획득하였다. 바이오젠과 아이오니스는 혁신적인 임상개발프로그램을 통해 지난 2011년 처음으로 스핀라자를 환자에게 투여한지 5년만에 스핀라자의 최초 허가를 받았다.
References
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2 Finkel R, et al. Presented at the Muscular Dystrophy Association’s (MDA) 2020 Clinical & Scientific Conference.
3 Harada Y, et al. Presented at the Muscular Dystrophy Association’s (MDA) 2020 Clinical & Scientific Conference.
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5 SPINRAZA U.S. Prescribing Information. Available at: https://www.spinraza.com/content/dam/commercial/specialty/spinraza/caregiver/en_us/pdf/spinraza-prescribing-information.pdf. Accessed on July 13, 2020.
6 Based on Commercial Patients, Early Access Patients, and Clinical Trial Participants as of March 31, 2020.
7 Finkel R, Chiriboga C, Vajsar J, et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016;388(10063):3017-3026.
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