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제약바이오

비오뷰®, 프리필드 시린지 제형 허가

노바티스, 습성 연령관련 황반변성 신약

지난 6월 바이알 제형 허가 받은 데 이어 
투약 편의성 높인 프리필드 시린지 제형도 국내 품목 허가 획득 
두 건의 3상 임상시험 통해 시력 개선 효과 입증
주요 유효성 평가지표인 최대교정시력(BCVA) 개선에서 비열등성 입증 및 망막 삼출물 개선 효과에서 
대조군보다 우수한 결과 보여1
장기 지속되는 효과 입증으로, 3개월 간격 투여 가능해 치료 부담 줄여1 



한국노바티스㈜(대표 조쉬 베누고팔)는 습성 연령관련 황반변성 (nAMD, neovascular Age-related macular Degeneration, 이하 ‘습성 황반변성’) 치료제 비오뷰® (Beovu, 성분명: 브롤루시주맙)가 지난 6월 바이알 제형을 허가 받은 데 이어 7월 28일 프리필드 시린지 제형도 국내 시판 허가를 받았다고 밝혔다.

국내 3대 노인 실명 원인 중 하나인 습성 황반변성은 비정상적으로 생성된 혈관(신생혈관)에서 삼출물이나 혈액이 흘러나와, 중심시력을 담당하는 황반 부위에 변성을 일으키는 질환이다 .

차세대 습성 황반변성 치료제 비오뷰®는 혈관내피세포 성장인자-A(VEGF-A)와 결합해 신생혈관 발현과 망막 삼출물 누출을 억제하는 기전으로, 첫 3개월 간 한 달에 1회씩, 이후 3개월 마다 1회 투여한다,2

이번 허가는 기존 치료제인 애플리버셉트와 효능•효과 및 안전성을 직접 비교(Head-to-Head)한 2건의 제 3상 임상시험 HAWK과 HARRIER 연구결과에 기반하여 이루어졌다1

50세 이상의 습성 연령관련 황반변성 환자 1,817명을 대상으로 진행한 임상연구 결과, 일차 평가지표인 최대교정시력(BCVA, Best-Corrected Visual Acuity) 변화에서 1년(48주)차에 대조군 대비 비열등성을 입증했다1.

이차적 평가지표인 최대교정시력(BCVA) 15글자 이상 개선된 환자 비율도 48주차에 대조군과 비교해 비열등성을 입증했다(HAWK: 비오뷰® 투약군 34%, 애플리버셉트 투약군 25%; HARRIER: 비오뷰® 투약군 29%, 애플리버셉트 투약군 30%)1.

망막내액(IRF, Intra-Retinal Fluid)/망막하액(SRF, Sub-Retinal Fluid)이 있는 환자 역시 비오뷰® 투약군에서 현저히 적어, 대조군보다 우수한 망막 삼출물 개선 효과를 보였다고 평가되었다(16주차 HAWK: 비오뷰® 투약군 34%, 애플리버셉트 투약군 52%(P<0.001); HARRIER: 비오뷰® 투약군 29%, 애플리버셉트 투약군 45%(P<0.001))1.

또한 치료 1년(48주) 차에도 비오뷰®를 투약한 절반 이상(HAWK: 56%, 95% CI [50.2%, 60.8%]; HARRIER: 51%, 95% CI [45.7%, 56.1%])의 환자들이 3개월 간격의 치료를 유지하는 것으로 나타났으며, 2건의 임상시험에서 모두 안전성 프로파일을 확인했다1

특히 이번에 허가 받은 프리필드 시린지 제형은 약이 주사기에 미리 충전되어 있어 별도의 용기에서 약을 추출해 사용하는 바이알 제형과 비교해, 투약 준비 과정의 번거로움이 적고 편의성이 높다. 또한, 정확한 용량으로 투여 가능하고 준비 과정에서 발생할 수 있는 오염의 위험을 줄일 수 있다.

서울대학교병원 안과 유형곤 교수는 “습성 황반변성 치료 시 시력 개선과 망막 삼출물 개선은 주요한 치료 목표 중 하나로, 비오뷰®는 시력개선뿐 아니라 대조군 대비 망막 삼출물이 남아 있는 환자가 더 적은 것으로 나타나 우수한 해부학적 효과가 입증된 약물”이라면서 “3개월의 치료 간격을 유지하는 것이 가능해짐에 따라1, 편의성은 높이고 환자들의 치료 부담은 줄여 습성 황반변성 치료의 새로운 치료옵션이 될 것으로 기대한다”고 밝혔다. 

비오뷰는 2019년 10월 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받은데 이어 국내를 포함한 스위스 등 유럽 지역 및 호주, 일본 등 15개국에서 승인 받아 사용되고 있다.

 비오뷰주의 투약간격은 시력 및/또는 해부학적 기준으로 평가한 질병 활성에 근거하여 개별화할 수 있다. 질병 활성이 있는 환자의 경우 8주(2개월)마다 한 번씩 투여할 수 있다.
  HAWK study에서는 비오뷰주 3mg과 6mg에 대한 연구가 이뤄졌으며, 본 보도자료에서는 허가 용량인 6mg의 결과 데이터를 기준으로 작성되었다.



비오뷰®에 대하여

비오뷰®(브롤루시주맙, RTH258)는 항체의 가장 작은 기능적 단위인 항체 단편(scFv :  single-chain antibody Fragment)이다1. 이는 일반적인 항체보다 작은 크기로, 상대적으로 높은 조직 침투력을 보일 수 있으며, 더 낮은 전신 노출 및 약물 전달 특성을 가지고 있다 14. 이처럼 혁신적인 구조는 모든 혈관내피성장인자(VEGF)-A isoform 동형단백질을 억제하고 VEGF에 대한 친화력과 작은 분자량(26kDa)을 가진다15. 비오뷰®는 다른 혈관내피성장인자(VEGFs) 억제제보다 용량별 더 높은 농도로 전달하도록 설계되었다1,14.  혈관내피성장인자(VEGF) 경로를 통한 증가된 신호는 병리학적 안구 내 신생혈관과 망막 부종과 연관이 있다6. 혈관내피성장인자(VEGF) 경로를 저해하는 것은 신생혈관성 병변, 내피 세포 증식과 혈관 투과를 억제한다6.


임상연구(HAWK 및 HARRIER)에 대하여

HAWK(NCT02307682)과 HARRIER(NCT0243432) 임상연구는 전 세계 약 400개 센터에서 1,800명 이상의 신생혈관성(습성) 연령관련 황반변성(nAMD) 환자를 대상으로 한 직접 비교(head-to-head) 연구다1. 두 3상 임상연구는 무작위 배정, 다기관, 이중맹검 시험으로 비오뷰® 6mg(HAWK 및 HARRIER) 및 3mg(HAWK)과 기존 치료제인 애플리버셉트 2mg의 유효성 및 안전성을 비교하기 위해 2년(96주) 간 진행되었다1.


[참고: 임상연구 주요 결과1]

HAWK study에서는 비오뷰 3mg과 6mg에 대한 연구가 이뤄졌으며, 본 자료에서는 허가 용량인 6mg의 결과 데이터를 기준으로 작성되었다.
ㆍ일차 평가지표
- 비오뷰®는 48주차 최대교정시력(BCVA) 변화에서 애플리버셉트와 비교해 비열등성 입증
ㆍ이차 평가지표
- 48주차에 최대교정시력(BCVA)이 15글자 이상 개선된 환자의 비율은 비오뷰 투약군에서 대조군 대비 비열등성 입증
 HAWK: 비오뷰® 투약군 34%, 애플리버셉트 투약군 25%
 HARRIER: 비오뷰® 투약군 29%, 애플리버셉트 투약군 30%
- 평균 최대교정시력(BCVA) 변화에서 36주부터 48주에 걸쳐 대조군 대비 비열등성 입증(*평균글자수, P value for noninferiority)
 HAWK: 비오뷰® 투약군 6.7자(SE:0.68;P<0.001), 애플리버셉트 투약군 6.7자(SE: 0.68)
 HARRIER: 비오뷰® 투약군 6.5자(SE:0.58;P<0.001), 애플리버셉트 투약군 7.7자(SE: 0.58)
- 비오뷰® 투약군에서 망막내액(IRF)/ 망막하액(SRF)이 있는 환자가 대조군보다 현저히 적음
 HAWK: 비오뷰® 투약군 34%, 애플리버셉트 투약군 52%
 HARRIER: 비오뷰® 투약군 29%, 애플리버셉트 투약군 45%
- 황반 중심부 두께(CST) 도 빠르면 16주차부터 1년(48주)에 걸쳐 현저히 감소
- 16주차에 질병 활성도가 있는 환자가 비오뷰® 투약군에서 대조군 대비 낮음
 HAWK: 비오뷰® 투약군 24%, 애플리버셉트 투약군 35% (P=0.001)
 HARRIER: 비오뷰® 투약군 23%, 애플리버셉트 투약군 32% (P=0.002)
- 치료 1년(48주) 차에도 절반 이상의 환자들이 3개월의 치료 간격 유지
 HAWK 56% (95% CI [50.2%, 60.8%])
 HARRIER 51% (95% CI [45.7%, 56.1%])



노바티스(Novartis)에 대하여

노바티스는 인류의 생명 연장과 삶의 질 개선을 목표로 의약품 혁신에 매진하는 세계적인 제약 기업이다. 업계를 선도하는 노바티스는 최첨단 과학기술과 디지털 기술을 접목하여 사회와 환자가 필요로 하는 혁신적인 의약품 개발에 앞장서고 있으며, 매년 세계에서 R&D에 가장 많은 투자를 하는 기업 순위에 이름을 올리고 있다. 노바티스의 의약품으로 치료 받는 인구는 전 세계적으로 약 10억여명에 달하며 최신 의약품에 대한 환자 접근성을 높이는 혁신적인 방안들을 도입하고자 하는 노바티스의 노력은 현재도 계속되고 있다. 전 세계 각지에서 140여개 국가 출신 125,000명의 노바티스 임직원들이 근무하고 있다. 보다 자세한 내용은 www.novartis.com에서 확인할 수 있다.
 

한국노바티스(Novartis Korea)에 대하여

세계적인 제약•바이오기업, 노바티스의 자회사인 한국노바티스(www.novartis.co.kr)는 계열사인 한국산도스를 포함해 약 580여 명의 직원을 두고 있다. 한국노바티스는 지난 10년 간 한국에서만 약 200 여 건의 임상시험을 진행하여 국내 연구진과의 협력을 활발히 진행하고 있으며, 환우 및 가족 정서 지원 프로그램인 ‘치유(CHEER YOU)’, 환우의 사회 복귀 지원 프로그램 ‘이음’, 여성 암환자 지원 프로그램인 ‘가화맘사성’과 매년 전 직원이 자원봉사활동에 참여하는 ‘지역 봉사의 날’ 행사 등 다채로운 사회공헌활동을 통해 지역 사회에 이바지하는 기업이 되기 위해 최선을 다하고 있다.


References
1  Dugel P, et al. HAWK and HARRIER: Phase 3, multicenter, randomized, double-masked trials of brolucizumab for neovascular age-related macular degeneration [published online ahead of print]. Ophthalmology. 2019.
2  식품의약품안전처 의약품 상세정보 비오뷰주(브롤루시주맙) Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=202004402 Accessed July 2020
3  한국보건산업진흥원, 노인성 안과질환 치료제 글로벌 시장분석(2017)
4  질병관리본부 국가건강정보포털 황반변성 Available at: https://health.cdc.go.kr/health/HealthInfoArea/HealthInfo/View.do?idx=4510 Accessed June 2020
5  Arnold J et al. The role of sub-retinal fluid in determining treatment outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration-a phase IV randomised clinical trial with ranibizumab: the FLUID study. BMC Ophthalmol. 2016;143(4):679-680
6  Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.
7  ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02307682. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682 (link is external). Accessed July 2020
8  Identifier NCT02434328. Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/-show/NCT02434328 (link is external). Accessed July 2020.
9  Makwana S, et al. Int J Pharm Investig. 2011;1:200–6
10  FDA Approval Letter_BEOVU(brolucizumab-dbll), October 7, 2019 Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/761125Orig1s000Approv.pdf Accessed July 2020
11  BEOVU [prescribing information] East Hanover, NJ. Novartis: 2019
12  Beovu [Swissmedic prescribing information] Switzerland. Novartis.2020
13  Beovu [the European Medicines Agency prescribing information] Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/beovu-epar-product-information_en.pdf
14  Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.
15  Escher D, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress.
2015. Abstract.
16  Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual Meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. Available at: http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604 (link is external).Accessed September 2019.




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