엘리퀴스, 아스피린 복용 여부와 무관하게 P2Y12 억제제를 투여 받은 환자에서 6개월 차에 VKA 치료군 대비 유의하게 낮은 주요 출혈 또는 비주요 출혈 발생율 나타내
한국BMS제약과 한국화이자제약은 양사가 공동으로 판매하는 경구용 항응고제 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)의 용법·용량 및 사용상주의사항에 ‘급성관상동맥증후군(이하 ACS) 그리고/또는 경피적관상동맥중재술(이하 PCI) 시행을 동반한 비판막성 심방세동(이하 NVAF) 환자 치료’에 대한 내용이 7월 15일자로 새롭게 추가됐다고 7월 22일 밝혔다.
ACS 그리고/또는 PCI를 동반한 NVAF환자에서 지혈이 이루어진 후 엘리퀴스의 권장 용량을 항혈소판제와 같이 병용 투여하는 용법용량이 엘리퀴스 허가사항에 추가된 것이다. PCI 여부와 무관하게 ACS를 동반한 NVAF 환자군에 국내 허가 받은 새로운 경구용 항응고제(NOAC)는 엘리퀴스가 유일하다.
이번 허가사항 추가는 엘리퀴스의 임상 4상 AUGUSTUS 연구결과를 근거로 이뤄졌다. AUGUSTUS 연구는 PCI 경험과 관계없이 ACS를 동반하거나 선택적 PCI를 받은 최소 6개월 동안 P2Y12 억제제 치료를 계획한 NVAF 환자(4,614명)를 대상으로 엘리퀴스와 비타민 K 길항제(이하 VKA), 아스피린과 아스피린 위약(이하 위약)의 독립적인 영향을 평가하기 위해 2X2 요인으로 디자인된 글로벌 다기관 무작위 대조군 시험이다.
연구 결과, 아스피린 복용 여부와 무관하게 P2Y12 억제제를 투여 받은 환자에서 6개월 차에 주요 출혈 또는 비주요 출혈이 나타난 환자 비율은 엘리퀴스 치료군이 VKA 치료군 대비 유의하게 낮은 것으로 나타났다(각각 10.5% vs. 14.7%; HR: 0.69, 95% CI: 0.58-0.81; P<0.001 for both noninferiority and superiority).
엘리퀴스와 VKA 비교와 독립적으로 이뤄진 아스피린과 위약군의 비교에서는 P2Y12 억제제와 항응고제 치료를 받는 환자에서 6개월 차에 주요 출혈 또는 비주요 출혈이 나타난 환자 비율은 아스피린 치료군이 위약 치료군 대비 유의하게 높은 것으로 나타났다(각각 16.1% vs. 9.0%; HR: 1.89, 95% CI: 1.59-2.24; p<0.001).
한국BMS제약 내과질환 사업부 총괄 이형복 상무는 “AUGUSTUS 임상은 독특한 임상 디자인을 기반으로 항응고-항혈소판제 치료가 동시에 필요한 환자군에서 VKA 대비 엘리퀴스의 출혈 안전성뿐만 아니라 아스피린의 유무에 따른 효과-안전성 결과를 확인했다. 이를 기반으로 엘리퀴스의 허가사항에 P2Y12 억제제 한정이 아닌 항혈소판제와의 병용으로 추가돼 더욱 의미를 가진다”고 강조했다.
또한, 이 상무는 “이번 엘리퀴스의 허가사항 추가로 PCI 여부와 무관하게 ACS를 동반한 심방세동 환자에도 허가된 치료 옵션을 국내 최초로 제공할 수 있게 돼 기쁘다. 앞으로도 고위험군을 포함한 더 많은 심방세동 환자들이 효과적이고 안전한 항응고 치료를 받을 수 있도록 노력할 것”이라고 말했다.
AUGUSTUS 임상시험
AUGUSTUS 시험은 최근 PCI 시술경험과 관계없이 ACS을 동반하거나, 선택적 PCI를 받은, 최소 6개월동안 P2Y12 억제제치료를 계획한 NVAF 환자 4,614 명을 대상으로 엘리퀴스와 VKA, 그리고 아스피린과 위약을 비교하기위한 2X2 요인 설계방식의 글로벌 다기관 무작위대조군시험이다. 엘리퀴스와 VKA를 비교한 치료요법은 공개라벨이었으나 아스피린과 위약을 비교한 요법은 이중맹검 방식으로 이뤄졌다. 환자는 ACS 및/또는 PCI로 인한 입원기간동안 자격요건 평가를 받았다. 참여 환자 37.3%는 PCI 치료를 받은 ACS 환자였고 23.9%는 의학적관리상태의 ACS, 38.8%는 선택적 PCI 치료를 받았다. 1차 결과변수는 세계혈전지혈학회(ISTH) 기준에 따른 주요 출혈 또는 임상적으로 유의한 주요하지 않은 출혈(CRNM) 환자 비율의 복합결과다. 주요 2차 결과변수는 사망 또는 첫 입원 복합결과다. 기타 2차 결과변수에는 사망 또는 허혈성사건(심근경색, 뇌졸중, 확실하거나 가능성이 있는 스텐트혈전증 또는 긴급한 혈관재개등) 복합결과 등이 있다. AUGUSTUS 시험은 출혈과 관계된 안전성 평가를 위한 시험으로 설계됐으며 1차 효능 평가변수를 지정하지 않고 있다.4
엘리퀴스(Eliquis®)에 대해
엘리퀴스는 경구용 혈액응고인자 Xa 억제제로, 중요한 혈액응고 단백질인 Xa 인자를 억제하여 트롬빈생성과 혈액응고를 막아준다.
엘리퀴스는 7건의 3상 임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초해 국내에서 비판막성심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 위험을 감소시키는 용도, 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인환자에서 정맥혈전색전증의 예방용도, 심재성정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료용도, 초기치료 이후 심재성정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발 위험을 감소시키는 용도로 승인받은 처방의약품이다.
다른 항응고제와 마찬가지로, 엘리퀴스를 복용하는 환자에서 출혈 징후에 대해 주의 깊게 관찰해야 한다. 출혈위험이 증가된 경우 주의하여 투여해야 한다.17
엘리퀴스에 대한 허가사항 및 주요 안전성정보는 한국BMS제약 홈페이지에서 확인할 수 있다. (http://www.bms.com/assets/bms/korea/documents/pi_pdfs/eliquis-pi.pdf)
References
1 의약품수입품목허가사항변경허가 [(유)한국비엠에스제약, 엘리퀴스정 5밀리그램(아픽사반) 외 1건]
2 엘리퀴스제품설명서. 사용상주의사항
3 엘리퀴스정제품설명서. 용법용량
4 Renato D. Lopes etal. AUGUSTUS. N Engl J Med 2019; 380:1509-1524
5 자렐토제품설명서. 용법용량
6 프라닥사제품설명서. 용법용량
7 릭시아나제품설명서. 용법용량
8 Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26
9 Apixaban PI_FDA
10 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-992
11 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;364(9):806-817.
12 Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808.
13 Agnelli G et al. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
14 Michael RL et al. N Engl J Med 2009;361:594-604.
15 Michael RL et al. Lancet 2010; 375: 807–15
16 Michael RL et al. N Engl J Med 2010;363:2487-98.
17 엘리퀴스PI
