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학술

뇌졸중 후유증 유발하는‘기능해리’발생 메커니즘 규명

'Cell reports' 온라인 판에 7월 8일 0시(한국시간) 게재

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IBS 인지 및 사회성 연구단, 
별세포 조절로 뇌졸중 후유증 치료에 새길 열어 




뇌졸중 후유증을 유발하는‘기능해리’의 발생 메커니즘이 밝혀졌다. 

기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장 연구팀은 광주과학기술원(GIST) 의생명공학과 김형일 교수 연구팀, 한국과학기술연구원(KIST)과 공동연구로 ‘별세포’의 이상변화가 뇌졸중 후 발생하는 기능해리의 핵심 요소임을 규명했다. 이로써 뇌졸중 연구의 오랜 숙원을 해결함은 물론, 뇌졸중 후유증 치료에 근본적인 해법을 제시할 것으로 기대된다.

뇌졸중은 뇌혈관이 막히거나 터져 혈액을 공급받지 못하는 뇌 부위가 손상되는 질환이다. 손상되는 뇌 부위에 따라 운동·언어·의식 장애 등 다양한 후유증이 남는 심각한 질환이지만 아직까지 뚜렷한 치료법이 없다. 뇌졸중은 발생한 뇌 부위 뿐 아니라 멀리 있는 다른 부위에도 기능적 변화를 일으키는데 이를‘기능해리(Diaschisis)’라고 한다. 기능해리가 나타나면 뇌신경세포들의 활동성이 낮아져 뇌의 대사와 기능이 저하되지만 그 발생 기전은 알려지지 않았다.

연구진은 지난 연구에서 뇌 백질부에 뇌졸중이 발생하면 그로부터 멀리 떨어진 운동피질 운동피질1) 부위에 초미세 신경 변성2) 이 일어남을 밝힌 바 있다. 이번 연구에서는 신경 변성 부위에서 뇌 신경세포의 한 종류인 별세포가 다른 신경세포의 활성과 대사를 억제하여 기능해리를 일으키는 원리를 규명했다.

별세포(astrocyte)는 뇌에서 가장 많은 수를 차지하는 별 모양의 비신경세포다. 별세포의 수와 크기가 증가하여 주변 신경세포에 여러 영향을 미치는 상태를 ‘반응성 별세포’라고 하는데, 이는 파킨슨병, 알츠하이머병, 중풍 등 다양한 뇌질환의 주원인으로 꼽힌다. 반응성 별세포가 억제성 신경전달물질인 ‘가바(GABA)’를 과도하게 분비하여 주변 신경세포의 활성과 대사를 억제시킴으로써 제 기능을 하지 못하도록 만들기 때문이다.

연구진은 반응성 별세포가 뇌졸중의 병리에 어떠한 영향을 미치는지 확인하기 위해 백질부에 뇌졸중을 유도한 생쥐의 뇌를 관찰했다. 그 결과 그로부터 멀리 있는 운동피질에 가바가 과생성되어 뇌 기능이 저하됨을 확인했다. 뇌졸중이 일어나면 반응성 별세포가 가바를 과다 분비하여 주변 신경세포의 기능을 저하시켜 기능해리를 일으킨다는 의미다.

추가적으로 연구진이 자체 개발해 뉴로바이오젠에 기술이전한 마오비 억제제(MAO-B inhibitor)3) KDS2010의 효능도 확인했다. KDS2010을 사용한 결과, 별세포의 가바 분비가 줄어들어 운동 피질의 기능해리 현상이 완화되고 운동-감각 기능이 회복되었다. 별세포 조절로 가바 생성을 억제하여 기능해리를 완화하는 원리를 규명함과 동시에, 자체 개발 치료제의 효능도 실험으로 입증한 것이다.



김형일 교수는 “기능해리의 신비를 풀고 뇌졸중을 비롯한 신경학적 질환 치료법 중 하나를 처음으로 제시하였다”며  “기능해리를 동반한 다양한 신경학적 뇌질환 치료법 개발에 새로운 지표가 될 것이다”고 전했다.




이창준 단장은 “이번 연구로 뇌졸중 뿐 아니라 편두통, 뇌종양, 뇌염 등 다양한 뇌질환에 동반되는 기능해리 유발 원리를 규명했다”며 “별세포 조절로 향후 다양한 뇌 질환 후유증 치료에 새길을 열 것으로 기대한다”고 전했다.

이번 연구성과는 셀 리포트(Cell reports, IF 8.109)온라인 판에 7월 8일 0시(한국시간) 게재됐다.


연구 추가 설명

논문명
Excessive astrocytic GABA causes cortical hypometabolism and impedes functional recovery following subcortical stroke

저자정보
Min-Ho Nam1†, Jongwook Cho2†, Dae-Hyuk Kwon2, Ji-Young Park2, Junsung Woo1, Jungmoo Lee1,3,4, Sangwon Lee5, Hae Young Ko5, Woojin Won1,3,4, Ra Gyung Kim2, Hanlim Song2, Soo-Jin Oh1,6, JiWon Choi6, Ki Duk Park6,7, Haejin Jung8, Hyung-Seok Kim9, Min-Cheol Lee10, Mijin Yun5, C. Justin Lee1,4,12*, Hyoung-Ihl Kim2,11*


연구이야기

[연구 배경] 

뇌졸중은 혈액 공급 장애로 뇌 부위가 손상되어 나타나는 질환이다. 뇌졸중은 발생한 부위 뿐 아니라 발생한 부위와 연결된 먼 거리의 뇌 구역에도 기능적 손실을 일으키는데 이를 ‘기능해리’라고 한다. 기능해리가 나타난 부위는 뇌신경세포들의 활동성이 낮아져 뇌 대사감소, 뇌 기능손실 등의 문제가 발생하지만 그 기전은 정확히 밝혀지지 않았다.


[연구 과정] 

광혈전 뇌경색(photothrombotic infarction) 방법을 사용하여 내포성 뇌졸중 동물모델을 만들었다. 그 결과 뇌 내포 조직의 심각한 손상이 일어나 원위부(遠位部)인 운동피질에 기능해리가 발생하였다. 이 부위에서 뇌 포도당 대사가 감소되고 교세포 내 가바(GABA)가 과도하게 생성되는 것으로 보아 별세포의 가바가 기능해리 현상의 핵심 원인임을 알 수 있었다.

나아가 자체 개발한 마오비(MAO-B)억제제인 KDS2010를 사용해 가바의 과생성을 억제한 결과 뇌 포도당 대사가 회복되어 기능해리가 해소되었다. 이에 더해 재활훈련을 동반했을 때 뇌졸중으로 인한 운동기능장애가 현저히 회복되었다. 이는 별세포의 가바를 조절하여 기능해리를 완화할 수 있음과 동시에 가바가 중풍 후 운동기능 장애에 직접적으로 관여하고 있음을 증명한다.


[어려웠던 점] 

뇌졸중으로 인한 운동기능장애에 기능해리 부위 별세포가 직접적인 역할을 하는지 증명하기 위해, 뇌졸중과 상관없이 기능해리 부위의 가바 과생성만으로도 운동기능장애가 일어날 수 있는지 확인하였다. 신경세포를 제외하고 교세포에서만 가바 과생성을 유도하는 과정이 매우 까다로웠다. 하지만 별세포에서만 가바의 전구체(precorsor)로 사용되는 퓨트레신(putrescine)을 운동피질영역에 주입하여 운동기능의 결손을 유도하는 방법을 고안해 이를 극복할 수 있었다.


[향후 연구계획] 

기능해리는 뇌졸중뿐 아니라 편두통, 뇌종양, 뇌염 등 다양한 뇌질환에서 발생할 수 있다. 이번 연구로 규명한 기능해리 현상의 원인과 역전 방법은 기능해리가 동반되는 여러 신경학적 질환 치료에 지표를 제시할 것으로 보인다. 향후 다양한 신경학적 질환에서 별세포 가바를 통한 기능해리의 병리적 역할을 연구하고자 한다.


그림 설명



그림 1. 뇌졸중으로 인한 기능해리 현상 발생 원리와 기능해리 역전 원리

반응성 별세포가 가바를 과생성하면 신경세포 기능이 저하됨에 따라 기능 해리 현상이 발생한다. 가바 억제제인 KDS2010을 투여하면 가바 분비가 줄어 들어 기능해리가 완화되고 운동기능이 회복된다.




연구진 이력사항



[이창준, IBS 인지 및 사회성 연구단 단장, 공동교신저자]   

1. 인적사항             
·   소속 : IBS, 인지 및 사회성 연구단
·   전화 : 042-878-9150
·   이메일 : cjl@ibs.re.kr
      

2. 학력
·   1990 : The University of Chicago 학사 (화학)
·   2001 : Columbia University 박사 (신경생리학)

3. 경력사항
·   2001 - 2004 Emory University 박사 후 연구원
·   2004 - 2018 한국과학기술연구원 선임/책임/영년직 연구원
·   2018 - 현재  IBS 인지 및 사회성 연구단 단장




[김형일, 광주과학기술원 의생명공학과 교수, 공동교신저자] 

1. 인적사항             
·   소속 : 광주과학기술원, 의생명공학과       
·   전화 : 062-715-3234
·   이메일 : hyoungihl@gist.ac.kr


2. 학력
·   1979 : 전북대학교 학사 (의학)
·   1982 : 전북대학교 석사 (면역학)
·   1987 : 전북대학교 박사 (면역학)

3. 경력사항
·   1994 - 1998 전북대학교 의과대학과 부교수
·   2004 - 2010 전주예수병원 과장
·   2010 - 현재  광주과학기술원 의생명공학과 교수




[남민호, KIST 뇌과학연구소 선임연구원, 공동 제1저자]

1. 인적사항
·   소속 : 한국과학기술연구원 신경과학연구단 
·   이메일 : dr.namminho@kist.re.kr

2. 학력
·   2011 : 경희대학교 학사 (한의학)
·   2013 : 경희대학교 석사 (기초한의과학, 병리학)
·   2017 : 경희대학교 박사 (기초한의과학, 신경과학) 

3. 경력사항
·   2013 - 2017 한국과학기술연구원(KIST) 연수생
·   2017 - 2018 한국과학기술연구원(KIST) Post-Doc.
·   2018 - 현재 한국과학기술연구원(KIST) 선임연구원
 

[조종욱, 광주과학기술원 의생명공학과 박사과정, 공동 제1저자]

1. 인적사항
·   소속 : 광주과학기술원, 의생명공학과
·   이메일 : chojw@gist.ac.kr

2. 학력
·   2013 : 시드니공대 학사 (기계공학과)
·   2016 : 광주과학기술원 석사 (의생명공학과)
·   2016 - 현재 : 광주과학기술원 박사과정 (의생명공학과)


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