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제약바이오

오렌시아®, 높은 임상적 효능 및 지속성 입증

자가항체 양성인 중등도 및 중증의 류마티스 관절염 환자에서

2020 유럽류마티스학회(EULAR)에서 Early AMPLE 연구의 오픈라벨 전환 결과 발표
연구 결과 ACPA, RA 양성의 초기 류마티스 관절염 환자에서 치료 24주차에 관찰된 오렌시아®의 높은 임상적 효능이 48주차까지 지속되고, 아달리무맙에서 오렌시아®로 전환한 환자에선 48주차에 효능이 더욱 높아지는 추세인 것으로 나타나


한국BMS제약(대표이사: 김진영)은 6월 4일(현지시간) 유럽 류마티스학회(EULAR) 2020 온라인 학술대회에서 특정 자가항체에 양성 반응을 보인 중등도 및 중증의 초기 류마티스 관절염 환자의 질환 진행을 억제하는 데 있어 오렌시아®(성분명 아바타셉트)와 아달리무맙(Adalimumab) 간 차이를 탐색한 4상 연구 Early AMPLE의 오픈라벨 전환 결과를 발표했다고 밝혔다. 

Early AMPLE 연구는 메토트렉세이트(MTX)를 기본으로 한 오렌시아®와 아달리무맙의 효능에 대한 직접 비교(Head-to-head) 연구로, 이번에 발표된 데이터는 오픈라벨로 아달리무맙에서 오렌시아®로 전환한 전환군과 오렌시아® 치료를 지속한 비전환군의 임상 효능을 48주간 비교한 결과이다. 생물학적 제제로 치료 받은 경험이 없으며, 자가항체인 항시트룰린펩티드 항체(ACPA, Anti-citrullinated protein antibody)와 류마티스 인자(RF, Rheumatoid Factor)에 양성인 중등도에서 중증의 초기(증상 발현 후 12개월까지) 류마티스 관절염 환자를 대상으로 진행됐다. 해당 환자들은 활성도가 높고 진행성 류마티스 관절염 환자로서 질환 예후가 좋지 않은 것으로 여겨지고 있다.

연구 결과 오렌시아®로 치료 받은 혈청양성반응의 초기 류마티스 관절염 환자들이 48주차에서 상당한 임상적 호전(clinical improvement)을 보이며 아달리무맙 대비 24주차에서 달성했던 반응 수준을 유지한 것으로 나타났다. 아달리무맙에서 오렌시아®로 전환한 혈청양성반응 환자의 경우, 임상적 효능은 48주차까지 오픈라벨 기간 동안 대체적으로 증가했다. 

구체적으로 살펴보면 혈청양성반응의 류마티스 관절염 환자 76명에서 오렌시아®로 치료 시 24주차에 관찰된 임상적 효능이 오렌시아® 치료를 유지한 환자에선 48주차에도 지속됐다. 48주차에는 오렌시아® 치료 비전환군의 ACR 20(American College of Rheumatology 20% improvement, 미국 류마티스학회 평가기준 20% 개선) 반응률이 78%로 나타났고, ACR50/70 반응률도 각각 63%, 50%로 나타났다. 24주차에서 오렌시아® 치료군의 ACR 20/50/70 반응률은 각각 83%, 73%, 50%로 확인됐다. 아달리무맙 치료군의 24주차 ACR 20/50/70 반응률은 각각 63%, 45%, 30%로 나타났다. 이번 임상 연구가 우월성이나 비열등성을 확인하기 위해 진행된 것은 아니지만 아달리무맙에서 오렌시아®로 전환한 환자의 ACR 20/50/70 점수는 48주차에서 각각 75%, 63%, 38%로 확인됐다.

특히 류마티스 관절염의 예후를 판단하는 유전자 마커로 알려져 있는 “Shared Epitope(SE, 공유 에피토프)”를 지닌 환자의 경우 48주차에서 여타 혈청양성반응 환자군보다 수치상으로 더 높은 반응을 보여 오렌시아®에 대한 반응성을 예측할 수 있는 인자로서 SE의 잠재적 중요성을 확인했다. 오렌시아® 치료를 지속한 SE 양성 환자에서 ACR 20/50/70 반응률은 각각 77%, 67%, 53%로 나타났다. 오렌시아®의 전반적인 안전성 프로파일은 이전 연구와 일관성을 보였으며, 새로운 안전성 관련 반응은 발견되지 않았다.

연구를 발표한 뉴욕 특수외과병원(Hospital for Special Surgery) 비비안 바이커크(Vivian P. Bykerk) 박사는 “ACPA 양성이거나 SE 유전형을 지닌 류마티스 관절염 환자에선 질환 진행 과정이 보다 심각하고 치료 예후가 나쁜 것으로 알려져 있다”며 “Early AMPLE의 1차 결과 및 오픈라벨 전환 기간의 결과는 혈청양성반응 초기 류마티스 관절염 환자에서 아바타셉트의 임상 반응이 지속성을 보일 수 있음을 의미하며, 이들 바이오마커가 조기 질환 발견에 도움이 되는 동시에 환자를 위한 맞춤형 치료 계획을 도출하는 데 유용할 수 있음을 시사한다”고 말했다. “다만 이번 연구는 소규모로 진행됐기 때문에 이번 결과를 확증하기 위해선 추가적인 연구가 필요하다”고 덧붙였다.

이번 긍정적 결과에 이어 브리스톨-마이어스 스퀴브(이후 BMS)는 TNF 억제제 및 JAK 억제제와의 직접 비교를 통해 혈청양성반응의 류마티스 관절염 환자에서 오렌시아®의 효능 개선 가능성과 SE가 이에 미칠 수 있는 추가적인 영향을 보다 심층적으로 알아보기 위한 임상 연구 프로그램을 개시했다.

BMS의 오렌시아® 개발 총괄인 브라이언 개빈(Brian Gavin) 박사는 “이번 결과는 류마티스 관절염의 핵심 바이오마커를 지닌 환자의 1차 치료 옵션으로서 오렌시아®의 효과를 뒷받침해주는 것으로, 질환 진행 과정이 보다 심각한 환자에서 높은 수준의 반응성이 장기간 지속될 수 있음을 보여준다”며 “BMS는 이러한 정밀의료 중심 접근 방식을 통해 면역 매개 질환을 앓고 있는 환자들의 치료를 위한 결정에 도움을 주고, 치료 성과를 향상시키며, 치료 옵션을 확대하는 바이오마커 과학을 지속적으로 발전시켜 나가겠다”고 말했다.

BMS는 이번 유럽 류마티스학회(EULAR) 2020 온라인 학술대회에서 총 27개의 논문 초록을 제출했으며, 류마티스 관절염 분야 내 정밀의료 및 바이오마커 과학 발전에 초점을 맞춘 임상 및 리얼월드 결과와 중등도에서 중증의 소아 특발성 관절염에 대한 오렌시아®의 안전성 및 효능을 강조하는 연구결과가 포함됐다. 또한 BMS의 선택적 티로신 키나제(TYK2) 억제제 BMS986165에 대한 연구 결과도 공유됐다. 

한편, 오렌시아®는 RA 특성을 결정하는 T세포의 지속적인 활성 주기를 방해하는 면역조절제다. 오렌시아®(성분명 아바타셉트)와 아달리무맙(adalimumab)을 2년간 직접 비교한 최초의 직접비교(Head-to-head) 임상인 AMPLE 연구에서 오렌시아®와 MTX(메토트렉세이트) 병용요법이 아달리무맙과 MTX 병용요법과 유사한 효과를 가지고 있음을 증명했다.  또한 AMPLE 사후연구(Post-hoc)에서 오렌시아®는 ACPA 레벨이 더 높은 환자일수록 ACR 20 반응률 기준 더 높은 효과를 보였으며(95% CI, 59.5% to 70.0% vs 58.2% to 68.6%), 장기 사용 안전성을 입증했다.  


Early AMPLE 연구에 대해

Early AMPLE은 4상 무작위 직접 비교 단일맹검 24주 연구로 다수의 탐색적 평가 변수 (자가항체 수치 변화, 사이토카인 변화, 면역세포 부분집합의 백분율 변화, 면역세포 부분집합의 활성 상태 변화)를 놓고 생물학적 제제로 치료받은 경험이 없는 중등도에서 중증의 RA 성인 환자를 대상으로 MTX에 더해 피하(SC) 투여하는 오렌시아®와 아달리무맙의 효능을 비교했다.

전향적 분석을 위해 혈청 검사 결과 ACPA와 RF 양성인 중등도에서 중증의 초기(증상 발현 후 12개월까지) RA(ACR/EULAR 2010 기준) 환자를 1대1로 무작위 배정해 각각 SC 오렌시아® 125mg을 매주, SC 아달리무맙 40mg을 2주1회씩 24주 동안 투여했다(동시에 경구용 MTX를 두 투여군 환자에게 안정적으로 매주 투여). 

28주차에서 아달리무맙 치료군은 6주 간의 약물 체외 배출기간(washout period)을 두고 오픈라벨 방식으로 오렌시아®로 전환했고(전환군), 오렌시아® 치료군은 오렌시아®를 이용한 치료를 지속했다(비전환군). 환자들은 HLA-DRB1 유전형을 토대로 SE 상태(양성/음성)에 따라 그룹이 나뉘어졌다(음성: SE 유전자 없음, 양성: SE 유전자 1개 이상). 임상 효능은 48주차까지 평가해 오렌시아® 치료군에서 ACR 20/50/70 반응군의 비율 및 C-반응성 단백질 질병 활성도 지수(DAS28-CRP)를 측정했다. 안전성 분석은 임상 연구 진행 기간 및 마지막 연구 약물 투여 후 최대 8주까지 진행됐다.

24주차까지 80명의 환자가 치료를 받았으며, 각각 오렌시아®군 40명(SE 음성 9명, SE 양성 30명, SE 판정 불가 1명), 아달리무맙군 40명(SE 음성 9명, SE 양성 31명)이었다. 오렌시아® 치료군 전체 40명과 아달리무맙 치료군 40명 중 36명이 오픈라벨 오렌시아® 치료 기간에 참여했다. 오픈라벨 기간 동안 환자 3명(2명은 추적 불가 및 1명은 “기타” 이유로)과 환자 1명이 각각 두 치료군에서 참여를 중단했다. 기준선 특징은 균형에 맞게 안배했다. 류마티스 관절염의 유병 기간 중간값(표준편차)은 5.5(2.6)개월이었다.


오렌시아(Orencia)에 대해

오렌시아는 T Cell co-stimulation modulator로, T Cell의 CD80/86와 CD28의 결합을 저해하여 T Cell의 signal 2 pathway를 통한 co-stimulation 및 T cell의 활성화를 저해하는 약제다. 

오렌시아는 임상연구에서 나온 효능 및 안전성 데이터에 기초해 국내에서 중등증-중증의 활동성 류마티스관절염 (RA)을 가진 성인 환자의 치료 및 중등증-중증의 소아특발성관절염(JIA)을 가진 6세 이상의 소아 환자의 치료 용도로 승인받은 처방의약품이다. 


류마티스 관절염(RA)에 대해

류마티스 관절염은 원인을 알 수 없는 면역체계의 이상으로 인해 ‘내 몸이 나를 공격하는’ 대표적인 자가면역질환으로, 관절을 싸고 있는 얇은 막(활막)에 생기는 만성 염증 질환이다. 손과 발의 관절통과 뻣뻣함, 염증 등의 증상으로 나타나며, 만성적 경과를 거치며 결국 관절을 파괴시키므로 치료를 하지 않을 경우 관절 변형이 생겨 일상생활에 장애를 유발한다. 


한국BMS제약 회사 소개


한국BMS제약은 세계적인 바이오 제약회사인 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)의 한국 자회사이다(www.bms.com/kr). ‘혁신적인 의약품을 연구개발, 공급해 환자들이 중증질환을 극복할 수 있도록 돕는다’는 미션 아래, 암, 바이러스성 간질환, 심혈관 질환, 류마티스 관절염 등 중증질환에 대한 효과적인 치료제를 공급하기 위해 바이오 의약품 연구 및 개발에 전념하고 있다. 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb)에 대한 더 상세한 정보는 BMS.com 또는 LinkedIn , Twitter , YouTube, Facebook 및 Instagram에서 확인할 수 있다.


References
1  Schiff M, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:86–94. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203843
2  Sokolove J, et al. Ann Rheum Dis 2015;0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207942
3  국가건강정보포털 의학정보 ‘류마티스 관절염’ 



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