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제약바이오

'브리비액트' 미디어에듀케이션

4월 24일 오전, UCB제약 뇌전증 치료제





한국유씨비제약이 4월 24일(금) 오전 10시 30분, 위플레이스 선릉점에서  강동경희대병원 신경과 신원철 교수의 ‘뇌전증 치료의 최신 지견’을 주제로 미디어 에듀케이션을 개최하였다.





이번 미디어 에듀케이션에서 신원철 교수는 난치성 뇌전증 환자들의 현실과 치료적 어려움에 대한 관심을 촉구하였다.





기존 약제 5가지로 발작조절이 어려웠던 환자들에서도 효과를 확인했다는 브리비액트의 주요 임상연구 등을 자세히 살펴본다. 






3세대 뇌전증 치료제, 브리비액트




1. 브리비액트 제품 소개

1) 허가사항

'브리비액트'는 라세탐 계열의 3세대 뇌전증 치료제로, 뇌의 신경 전달과 관련된 뇌내 시냅스 소포 단백질 2A(Synaptic vesicle protein 2A)에 작용해 항경련 효과를 나타내는 기전을 갖는 항뇌전증제다.

브리비액트는 SV2A에 고도의 선택적 친화성을 나타내는 약물로,  높은 흡수력과 생체이용률을 보인다.  브리비액트는 이런 선택적 작용기전과 특성을 바탕으로 글로벌 임상연구를 통해 성인 뇌전증 환자에서 효과적인 발작 증상 조절 효능과 내약성 프로파일을 확보했다.

브리비액트는 뇌의 신경 전달과 관련된 SV2A에 작용하는 라세탐계열의 제3세대 뇌전증 치료제로, 비슷한 작용기전의 기존 치료제인 레비티라세탐 대비 SV2A에 최대 15~30배의 높은 선택적 친화성과 투과성을 통해 항경련 작용을 나타낸다.  브리비액트는 초회 권장용량이 치료용량 범위내에 있어, *투약을 시작한 날부터 치료 효과를 기대할 수 있다.

브리비액트는 식품의약품안전처로부터 16세 이상의 뇌전증 환자에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분 발작치료의 부가요법으로 2019년 3월 허가받았다.1


항목

내용

제품명

브리비액트(Briviact, 성분명 : 브리바라세탐)

정제 : 브리비액트정 25, 50, 100mg

액제 : 브리비액트액300ml (10mg/ml)

효능효과

16세 이상의 뇌전증 환자에서 2차성 전신발작을 동반하거나 동반하지 않는 부분 발작치료의 부가요법

용법용량

12회 복용한다. 초회 권장용량은 발작감소 대비 잠재적 부작용에 대한 의료진의 평가에 따라 125mg 혹은 50mg을 투여한다. 임상반응과 내약성을 바탕으로 150mg[12, 125mg]에서 200mg[12, 1100mg]으로 증량 혹은 감량할 수 있다

(*자세한 사항은 첨부문서 참조해주세요.)



2) 주요 임상연구(N01252, N01253, N01358)

 브리비액트의 입증된 유효성 및 안전성

연구개요

1~2가지 약제로 발작 조절이 어려운 성인 뇌전증 환자 대상 브리비액트 50, 100, 200mg/day를 적정성 없이 투여해 브리비액트의 부분발작 치료 관련 유효성 및 안전성을 탐색한 주요 임상 3상 통합 분석(N01252, N01253, N01358)

Primary

endpoint

28일간 위약 대비 부분발작 횟수 감소율,

50% 반응자 감소 비율

Secondary

endpoint

베이스라인부터 치료기간까지 부분발작 횟수 감소율 중간값,

무발작 비율(Seizure Freedom)

주요결과

브리비액트군 50~200mg, 28일간 부분발작 횟수에서 위약군 대비 유의한 감소율 확인

브리비액트군 50~200mg, 위약군 대비 유의하게 높은 50% 이상 반응자 감소율 확인



· 브리비액트의 유효성과 안전성을 확인하고자 진행한 주요 연구들의 통합분석 결과, 브리비액트 50mg, 100mg, 200mg 투여군의 28일간 부분발작 감소율은 각각 19.5%(p=0.0015), 24.4%(p<0.00001), 24%(p<0.00001)으로 위약 대비 유의한 발작 개선 효과를 입증했다. 

 
[표1] 브리비액트 용량별 위약 대비 28일간 부분발작 빈도 감소율 결과


· 부분발작이 최소 50% 이상 감소된 환자 비율은 위약군이 20.3%를 기록한 데 반 해브리비액트군이 각각 34.2%(p=0.0015), 39.5%(p<0.00001), 37.8%(p=0.00003)의 통계적으로 위약군 대비 유의한 결과를 확인했다.4

· 베이스라인 대비 부분발작 횟수 감소율 또한 위약 대비 브리비액트 50,100, 200mg군에서 통계적으로 유의하게 높았다. 발작이 없는 비율은 위약군이 0.5%(2/418)을 나타낸 반면, 브리비액트군은 브리비액트 50~200mg를 투여받은 742명중 31명(4.2%)이 이를 달성했다. 내약성 역시 모든 용량에서 전반적으로 개선된 결과를 보였다.4




[표2] 브리비액트 용량별 50% 이상 반응율 및 부분발작 빈도 감소율 중간값 결과


[참고] 주요 임상 연구 상세 소개

①. N01252연구 
· 서유럽/동유럽, 아시아 내 성인 뇌전증 환자 대상 브리비액트 20mg, 50mg, 100mg를 적정성 없이 12주 치료 후 브리비액트의 유효성 및 안전성을 탐색
· 연구 결과 브리비액트 100mg은 1차 평가 지표인 주간 부분발작 빈도를 위약 대비 11.7%로 유의하게 감소시켰으나, 50mg는 통계적으로 유의한 감소 효과는 보이지 못했다.
· 또한 2차 평가변수인 50% 이상 반응자 비율과 부분발작 빈도 감소율 중간값은 브리비액트 100mg이 각각 36%, 32.5%로 100mg 용량의 유효성을 뒷받침했다. 또한 발작이 없는 비율은 치료기간 12주동안 브리비액트 20mg과 100mg군의 2%, 4%의 환자에서 관찰되었다.

②. N01253연구 
·  북미/라틴아메리카, 호주 내 성인 뇌전증 환자 대상 브리비액트 5mg, 20mg, 50mg를 적정성 없이 12주 치료 후 브리비액트의 유효성 및 안전성을 탐색
·  브리비액트 50mg은 모든 평가 변수들(주간부분발작빈도감소율, 50% 이상 반응자비율, 부분발작 빈도 감소율 중간값)에서 통계적으로 유의한 유효성을 보였고, 브리비액트군 중 6명의 환자들이 치료기간 동안 발작이 없었던 것으로 나타났다.

③. N01358연구 
·  유럽, 북미/라틴아메리카, 아시아 태평양 내 성인 뇌전증 환자 대상 브리비액트 100mg, 200mg를 적정성 없이 12주 치료 후 브리비액트의 유효성 및 안전성을 탐색
·  연구 결과 브리비액트 100mg, 200mg은 1차 평가변수인 위약 대비 28일간 부분발작 빈도 감소율, 50% 이상 반응자 비율과 2차 평가변수인 부분발작 빈도 감소율 중간값, 발작이 없는 비율 등 모든 평가변수들에서 개선된 효능을 입증했다.

2. 뇌전증 질환 소개

1) 원인과 증상 

뇌전증은 다양한 원인과 복합적인 발병으로 인해 발작이 반복적으로 나타나는 질환이다. 뇌전증의 원인은 매우 다양하다. 머리를 다치는 사고, 뇌수술 후유증, 미숙아, 분만 중 뇌손상, 뇌염이나 수막염의 후유증으로 뇌의 신경세포가 망가진 경우, 뇌종양, 뇌 혈관기형 등 원인이 밝혀진 경우도 있으나, 상당히 많은 경우 원인 확인이 되지 않는 경우가 존재한다.

주요 증상에는 발작이 있는데, 발작은 일시적으로 특정 뇌 부위의 뇌세포들이 과도하게 흥분하거나 억제력이 약해져 균형이 깨지고 조절능력이 상실되어10 갑작스럽게 발생된다.

뇌전증 발작은 임상증상과 뇌파소견을 기준으로 분류되며, 크게 부분발작과 전신발작, 그리고 그 이외의 발작으로 구분된다. 부분발작은 대뇌피질의 일부 국소부위에서 기인하며, 전신발작은 대뇌의 광범위한 부위에서 시작된다.8

발작의 경우 갑자기 푹 쓰러지거나, 정신을 잃는 등의 전신발작보다는 눈꺼풀이 떨리거나 깜박거리는 모습, 갑자기 피부에 닭살이 돋는 정도, 혹은 멍한 모습으로 손을 이리저리 휘저으며 주변사물을 만지작거리는 모습 등 주변인들은 알아챌 수 없을 정도이거나 환자 본인만 아는 느낌과 같은 소발작과 부분발작이 더욱 흔하게 나타나는 것으로 알려져 있다. 진단은 전문의의 진찰과 뇌파검사, 뇌영상검사 등을 통해 이루어진다. 





뇌전증발작의 종류

부분발작

 
·  단순부분발작: 발작 중 에 의식이 명료하며, 신체 일부에 국한된 증상
·   복합부분발작: 발작하는 중에 의식의 저하나 소실이 있으며 신체일부에 국한된 증상
·   2차성전신화발작: 부분 발작으로 시작해 전신 발작으로 진행된 경우






전신발작
 
▷  증상 초기부터 의식장애와 전신 증상이 나타나는 경우
   ·  강직 간대 발작 (대발작)
   ·  결신 발작 (소발작)
   ·  무긴장성 발작
   ·  강직성 발작
   ·  근간대성

▷ 분류발작
 ·  증상이 여러 형태의 발작이 혼합되어 나타나거나 분류가 어려운 경우






2) 치료8

치료는 약물치료와 약물 외 치료로 분류된다. 두 번 이상의 뇌전증 발작이 특별한 유발요인없이 나타날 때부터 약물치료가 시작되며, 첫 발작일지라도 다음과 같은 증상이 있는 경우에는 약물치료가 시작된다.

·  뇌파에서 뚜렷한 초점성 발작파가 관찰되거나
·  뇌에 구조적 이상이 있거나
·  신경학적 검사상 이상이 있거나
·  뇌전증발작의 가족력이 있거나
·  과거력상 뇌감염이나 의식소실을 동반한 외상이 있었거나
·  현재 활동성의 뇌감염을 앓고 있거나
·  처음발작이 뇌전증중첩증(30분 이상 발작이 지속되거나 중간에 의식회복 없이 발작이 연달아 나타날 경우)

항경련제의 일차선택은 뇌전증의 형태에 따라 달라지며, 환자의 나이, 동반된 질환, 다른 항경련제와의 약물상호작용, 복용중인 다른 약물과의 약물상호작용 등의 요인이 고려된다. 보통 초기치료는 한가지의 항경련제로 시작해 약물에 따라 소량부터 복용하여 점차 증량하는 경우가 있으며, 치료반응에 따라 적절한 복용량을 결정하게 된다.

최대용량까지 증량하여 복용하여도 만족스럽게 조절되지 않는 경우, 작용기전이 다른 항경련제를 병용하거나 다른 항경련제로 교체한다.


항경련제 종류

1세대 항경련제

Ÿ  과거부터 오랫동안 쓰여왔던 약물 계열

Ÿ  페니토인(Phenytoin: Dilantin®), 발프로에이트(Valproate: Orfil®, Depakine®, Depakote®), 카바마제핀(Carbamazepine: Tegretol®), 페노바비탈 (Phenobarbital: Luminal®), 에토숙시마이드(Ethosuximide: Zarontin®)

2세대 항경련제

Ÿ  1990년대 이후 상용화된 약물로 기존의 항경련제와는 다른 성질을 갖는 것이 많고, 심각한 부작용이 적으며 약물상호작용 측면에서도 우수한 점이 있어 처음에는 주로 추가약물요법으로 많이 쓰였으나점차 단일요법제로 많이 쓰이고 있다.

Ÿ  토피라메이트(Topiramate: topamax®), 라모트리진 (Lamotrigine: Lamictal®), 비가바트린 (Vigabatrin: Sabril®), 옥스카바제핀(Oxcarbazepine: Trileptal®), 레베티라세탐 (Levetiracetam: Keppra®), 프레가발린 (Pregabalin: Lyrica®), 가바펜틴 (Gabapentin: Neurontin®)

3세대항경련제

Ÿ  브리바라세탐(Briviact®)



3) 약물 난치성 뇌전증과 치료

뇌전증은 일차적으로 약물치료를 시행하는데, 환자의 70% 정도는 항경련제로 조절이 가능하다. 그러나 나머지 30% 정도의 환자에서는 충분한 기간동안 약제를 복용하더라도 조절되지 않는 약물 난치성 뇌전증으로 분류된다.

이런 경우 빈번한 발작으로 일상생활에 많은 장해가 되고 여러 항경련제를 복합하여 복용함으로써 비용도 많이 들고 약물로 인한 부작용이 일어나기 쉽다.10

특히 난치성 환자들은 급작스럽게 사망(sudden unexpected death in epilepsy, SUDEP)하는 경우도 있으며 지속되는 발작으로 뇌손상, 인지기능저하, 심장이상 등의 심각한 합병증이 초래될 수 있다. 

수술치료는 약물 난치성 뇌전증 환자 모두가 대상이 되는 것은 아니며, 뇌전증 유발원인이뇌의 한부분에 국한될 때 수술이 도움이 된다. 뇌전증을 일으키는 뇌의 부분이 너무 광범위하거나 여러곳 에 퍼져있는 경우에는 수술치료로 좋은 효과를 기대하기 어렵다.10

환자의 연령, 발병부위, 증상의 양상에 따라 측두엽절제술, 뇌전증발생 병변 제거술, 국소적뇌피질 절제술, 뇌전증로 차단술, 대뇌반구 절제술, 미주신경 자극술 등이 사용된다.

일반적으로 수술로 치료할 수 있는 뇌전증 증후군 환자에서는 처음 2가지 약물의 체계적인사용에도 불구하고 발작의 재발이 지속된다면 약물난치성이라는 진단 하에 수술치료를 고려된다. 반면 수술로 치료할 수 있는 뇌전증 증후군이 아닌 경우는 다양한 약제를 체계적으로 시도한 후에 약물난치성이라는 진단을 내려야하며 통상 4~5가지 약물의 체계적 사용 후에 수술치료를 고려하거나 또는 케톤생성식이요법(ketogenic diet), 미주신경자극술(vagus nerve stimulation), 뇌심부자극술(deep brain stimulation) 등의 치료법을 적용한다. 이때 많은 쟁점이 있을 수 있어 이를 충분히 고려한 뒤 최종적으로 결정해야 한다. 약물난치성은 항뇌전증약 치료에 실패하였다는 의사와 환자본인의 판단에 근거한다.




3. 뇌전증의 사회경제적 부담

1) 국내외 환자 현황

전세계적으로는 뇌전증은 약 6,500만명이 앓고 있는 흔한 질환으로(WHO, 2004), 유병률은인구 1,000명당 2.2명에서 41명으로 보고되고 있다. 일생 동안 누적 발생률(cumulative incidence)은 약 4.5%에 달한다고 보고된다. 국내에서 최근 시행된 역학조사에서는 인구 1,000명당 4명의 유병률을 보였다.11

국민건강보험공단이 건강보험 빅데이터를 분석한 결과에 따르면, ‘뇌전증(G40-G41)’ 질환으로 진료받은 환자는 2010년 141,251명에서 2015년 137,760명이다. 2015년 인구 10만명당 진료인원을 연령대별로 살펴보면 남성은 70대 이상이 447명으로 가장 많고, 10대 380명, 20대 342명순이며, 여성은 10대와 70대 이상이 323명으로 가장 많고, 20대 262명순으로 나타났다. 

2) 뇌전증 환자의 낮은 삶의 질

뇌전증 환자들은 발작이 언제 발생할지 모른다는 것에 두려움을 가지고 있고, 그로 인해 늘방어적인 태도로 살고 있다. 당장 신체적인 고통을 겪지 않더라도 자신이 질병을 통제할  수 없다는 것에 수치심을 가지게 된다. 여기에 질환에 오해와 편견으로 인해 차별적 대우와 적절한 교육기회의 상실, 취업이나 운전, 결혼의 제약 등 복합적인 사회문제로 갈등을 겪게되고, 그로 인해 행복한 삶을 영위하지 못하고 있다. 갑작스럽고 불규칙한 발작증세가 있는 경우 그로 인한 골절, 화상, 타박상 등 신체적 상해의 위험성까지 내포하고 있어 일상적 활동에도 크게 제약을 받는 등 전반적으로 삶이 위축되어 있다. 

뇌전증 환자는 이런 증상특성에 기인해 자기자신을 부정적으로 인식하게 된다. 이로 인해 자기정체성에 손상을 입게 되고, 여기에 사회생활에서 자각하게 된 낙인(perceived stigma)을 경험하는 이중적 고통을 겪고 있다. 이러한 낙인은 환자로 하여금 자신이 뇌전증 환자라는 이유만으로 사회로부터 차별을 당한다고 생각하며, 자기혐오감이나 수치심 등의 심리적인 반응을 일으켜 삶의 질을 저하시키고, 만성적인 우울로 이어지기 도한다. 실제로 뇌전증 환자는 의미 있는 수준의 우울기분을 포함하여 41.2%나 우울감을 경험하는 것으로 보고된바 있으며, 돌발적인 발작의 특성으로 인해 절망적인 느낌과 자기비하로 연결되어 심각한 삶의 질 저하를 가져오는 것으로 알려져 있다.14

실제로 뇌전증 협회의 발표에 따르면 뇌전증 환자는 구직시 거절당하는 경우가 많아 실업률이 평균실업률의 6배 이상으로 파악되었다. 2017년에 진행된 설문조사에서는 조사대상환자의 약 70% 뇌전가 직장, 친구, 심지어 남편과 가족에게도 뇌전증 진단을 숨긴다고 밝혔으며, 이 수치는 해외와 비교했을 때 터키 등 유럽의40~50%에 비해 높은 수치이기도 하다.

또한 협회에 따르면 실제 뇌전증 환자 3명중 1명은 우울증 혹은 불안증을 앓고 있는 것으로 알려져 있으며, 우울증과 불안증으로 인한 자살위험은 각각 20배, 19배 높았고 실제 3명중 1명은 자살을 생각하거나 시도했던 것으로 조사되기도 했다. 




한국유씨비제약

한국유씨비제약은 전세계 40여개국에 진출한 벨기에계 글로벌 바이오 제약사인 UCB제약의 한국내 법인으로 1989년에 설립되었다. 

‘환자로부터의 영감과 과학을 통한 발전(Inspired by patients, Driven by science)’이라는 지향점 아래 중추신경계 질환, 알레르기/ 호흡기질환 및 면역분야에서 지속적인 연구개발에 힘써왔으며 알레르기 비염 치료제인 지르텍, 항히스타민제 씨잘, 항전간제 케프라 등 선두적인 의약품들을 제공하고 있다. 

또한 한국유씨비제약은 장기적으로 환자의 삶을 긍정적으로 변화시키기 위해 다양한 사회공헌 활동을 펼치고 있다. 대표적 활동으로 소아환자들에게 미술 심리 치료를 제공하는 ‘아트스쿨(Art school)’을 지속적으로 진행하고 있다. 회사에 관한 자세한 정보는 한국유씨비제약 홈페이지(www.ucbkorea.co.kr)에서 확인할 수 있다.


References
1 식품의약품안전처 의약품통합정보시스템. 의약품상세정보-브리비액트정. Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=201901310. Accessed on: February 6, 2020.
2  Stockis A, et al. Bioavailability and bioequivalence comparison of brivaracetam 10, 50, 75, and 100 mg tablets and 100 mg intravenous bolus. Epilepsia. 2016; 57(8):1288–1293
3  Elinor Ben-Menachem, et al. Efficacy and safety of brivaracetam for partial-onset seizures in 3 pooled clinical studies. Neurology. 2016;87:314–323
4  Elinor Ben-Menachem, et al. Efficacy and safety of brivaracetam for partial-onset seizures in 3 pooled clinical studies. Neurology. 2016;87:314–323
5  Philippe Ryvlin, et al. Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: Results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia. 2014; 55(1):47–56
6  Victor Biton, et al. Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults: A phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia. 2014; 55(1):57–66
7  Pavel Klein, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adult patients with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia. 2015; 56(12):1890–1898
8 대한뇌전증학회. 일반인 공간-뇌전증이란. Available at: http://www.kes.or.kr/sub04/sub01.html. Accessed on: January 30, 2020.
9 한국보건의료연구원. 약물 난치성 뇌전증에 대한 약물치료 및 수술치료의 경제적 성과분석. 2016
10 대한뇌전증학회. 뇌전증 무엇이 궁금하세요.
11  질병관리본부 국가건강정보포털. 건강/질병 정보-건강/질병 검색-뇌전증. Available at: http://health.cdc.go.kr/health/HealthInfoArea/HealthInfo/View.do?idx=9650&subIdx=4. Accessed on: January 2, 2020.
12  Tigaran S, Molgaard H, McClelland R, Dam M, Jaffe AS. Evidence of cardiac ischemia during seizures in drug refractory epilepsy patients. Neurology. 2003;11;60(3):492-5
13 국민건강보험공단 보도자료. 2017.2.3 Available athttp://www.mohw.go.kr/react/al/sal0301vw.jsp?PAR_MENU_ID=04&MENU_ID=0403&CONT_SEQ=338318&page=1. Accessed on: January 31, 2020.
고정옥, 이명하. 성인 뇌전증 환자의 건강관련 삶의 질 구조모형.J Korean Acad Nurs. 2017;47(5): 624
14  "대한뇌전증학회, "우리나라는 뇌전증 후진국" 일침" 2019/6/17 (http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=203186
15 I대한뇌전증학회. The 3rd임상뇌전증학(Clinical Epileptology)_2018

*단, 주치의의 판단에 따라 증량 혹은 감량할 수 있다.



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