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제약바이오

GSK ‘도바토’ 국내 허가

첫 HIV 2제요법 단일정

치료 경험 없는 감염인 뿐 아니라 기존 치료제 경험 있는 HIV 감염인을 위한 첫 2제요법 단일정
GEMINI 1, 2, TANGO 임상 통해 3제요법 대비 동등한 바이러스 억제 효과와 안전성 프로파일 확인
미국 보건복지부(DHHS), 유럽에이즈임상협회(EACS) 등 주요 HIV 치료 가이드라인 1차 치료제 권고




GSK의 HIV 전문기업 비브 헬스케어(ViiV Healthcare)가 3월 16일 식품의약품안전처로부터 HIV 2제요법 단일정인 ‘도바토(Dovato, 돌루테그라비르 50mg, 라미부딘 300mg)’의 시판 허가를 받았다고 밝혔다.

도바토는 개별 항레트로바이러스 성분(돌루테그라비르, 라미부딘)에 대하여 알려진 또는 의심되는 내성이 없는 성인 및 12세 이상(체중 40 kg 이상) 청소년의 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료를 위해 허가된 첫 2제요법 복합제다. 1일 1회 1정 복용하는 도바토는 돌루테그라비르(dolutegravir, DTG)와 라미부딘(lamivudine, 3TC) 등 두 성분의 단일정이다.

HIV 및 에이즈 감염인의 기대수명이 높아지면서 HIV  치료제의 개발은 장기적 치료 패턴을 고려해 약물의 복약편의성과 약물 독성을 줄이는 것에 초점을 맞추고 있으며, 최근 미국 보건복지부(DHHS)1, 유럽에이즈임상학회2 등 주요 HIV 치료 가이드라인 또한 2제요법인 도바토를 1차 치료제로 권고하는 것으로 개정됐다.

도바토는 대표적 인터그라제 억제제(INSTI)인 돌루테그라비르와 뉴클레오시드역전사효소 억제제(NRTI)인 라미부딘의 완전한 2제 복합제로서, HIV 복제에 필수적인 바이러스성 DNA가 인간 면역세포(T세포)의 유전물질로 통합되는 것을 방해하는 동시에 바이러스성 RNA의 DNA 변환을 차단해 바이러스 증식을 효과적으로 저해한다.

도바토는 신규 성인 HIV 감염인 1,400여명을 대상으로 진행한 글로벌 임상 3상 연구인 GEMINI 1, 2에서 3제요법(돌루테그라비르, 테노포비르 디소프록실 푸마르산염, 엠트리시타빈) 투여군과 비교한 결과, 동등한 효능과 안전성 프로파일을 확인했다.3 지난 2019년 7월 IAS 2019(국제에이즈학회)에서 발표된 GEMINI 96주차 연구 결과에 따르면, 돌루테그라비르, 라미부딘 2제요법은 3제요법 대비 바이러스 억제 효과에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 안전성 프로파일에 있어서는 기존 라벨정보 외에 새로운 이상반응은 발생하지 않았다. 특히 모든 치료군에 있어 바이러스학적 실패를 보인 환자 가운데 치료로 인한 내성이 나타난 경우는 한 건도 없었다.3

또한 TANGO 임상 연구에서도 돌루테그라비르와 라미부딘 2제요법은 테노포비르 알라페나미드 푸마르산염(TAF)을 포함한 3제요법과 동등한 효과를 나타냈다.4 TANGO는 TAF 포함 3제요법으로 6개월 이상 바이러스 억제를 유지한 HIV 성인 감염인이 2제요법으로 스위칭 했을 때 바이러스 억제율을 평가했다. 48주차 HIV-1 RNA 수치 50c/mL 이상인 감염인 비율에 있어서는 비열등성에 대한 1차 유효성 평가변수를 만족시켰으며, 2제요법의 안전성 프로파일은 제품 라벨정보와 일치했다.4

GSK 한국법인의 줄리엔 샘슨 사장은 “이번 도바토의 국내 승인으로 HIV 감염인들을 위한 또 하나의 혁신적인 치료 패러다임이 탄생했다. 이는 GSK와 ViiV의 R&D 연구의 큰 성과로 국내 HIV 감염인들에게 희망적인 새 소식이 될 것”이며, “하루 한번 복용하는 2제요법인 도바토 단일정은 치료를 시작할 때 복용하는 약물의 수를 줄임으로서 장기간 항레트로바이러스 치료 시 수반되는 HIV 감염인들의 여러가지 고민을 해결하는데 도움을 줄 것으로 기대한다”고 전했다. 

실제 평생 치료제를 복용해 바이러스를 억제해야 하는 HIV 감염인들은 치료제 장기복용에 대한 우려를 가지고 있다.5 비브 헬스케어가 2018년 미국, 캐나다, 유럽 등 9개 국가에서 감염인 1,111명을 대상으로 진행한 설문조사 결과, 약 72%는 HIV 치료제의 장기복용을 우려하고 있는 것으로 나타났다. HIV 진단 후 평균 수명 39.1년을 기준으로 4제요법과 3제요법으로 치료받을 시 평생 복용하는 치료제는 각각 57,086 도즈, 42,815 도즈이다. 2제요법 치료를 받는다면 평생 28,543 도즈로 치료제 복용량이 줄어든다.6

한편 GSK 비브 헬스케어의 도바토는 현재 한국을 포함해 미국7, 캐나다8, 유럽연합9, 일본10 등에서 시판 허가를 받은 바 있다. 비브 헬스케어는 세계 유일한 HIV 전문 제약기업으로, GSK 및 화이자, 시오노기가 협력해 HIV 감염인 및 감염 위험에 놓인 인류의 보건문제 해결을 위해 지난 2009년 설립한 조인트 벤처 기업이다.



도바토(Dovato)에 대하여
 
도바토(성분명: Dovato, 돌루테그라비르50mg, 라미부딘300mg)는 이약의 개별항레트로바이러스 성분에 대하여 알려진 또는 의심되는 내성관련 치환이 없는 성인 및 12세 이상(체중 40 kg 이상) 청소년의 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염치료를 위해 허가된 첫 2제요법 복합제다.  1일 1회 1정 복용하는 도바토는 돌루테그라비르(dolutegravir, DTG)와라미부딘(lamivudine, 3TC) 등 두 성분의 단일정이다.

도바토는 대표적 인터그라제억제제(INSTI)인 돌루테그라비르와 뉴클레오시드역전사효소억제제(NRTI)인 라미부딘의 완전한 2제 복합제로서, HIV 복제에 필수적인 바이러스성 DNA가 인간면역세포(T세포)의 유전물질로 통합되는 것을 방해하는 동시에 바이러스성 RNA의 DNA 변환을 차단해 바이러스 증식을 효과적으로 저해한다.


GSK에 대하여
 
GSK는 세계적인 연구개발중심의 제약 및 헬스케어 회사로서, 인류가 건강장수와 행복을 추구하며 왕성하게 활동할 수 있도록 인간의 삶의 질을 향상시키는 일에 헌신하고 있다. 회사에 관한 자세한 정보는 kr.gsk.com에서 확인할 수 있다.


비브헬스케어(ViiV Healthcare)에 대하여
 
비브헬스케어는 2009년 11월 글락소스미스클라인(GSK)과 화이자(Pfizer)가 HIV 감염인 및 감염관련 인류보건 문제해결을 위해 설립한 글로벌 HIV 전문기업이다. 일본제약 기업인 시오노기(Shionogi)는 2012년 10월 주주로 참여했다. 비브헬스케어는 ‘우리는 어떠한 환자도 포기하지 않는다(Leave No PLHIV Behind)’는 비전하에, HIV 예방 및 치료, 혁신적인 치료제 공급을 위해 최선을 다하고 있다.


GEMINI 1, 2 임상에 대하여

GEMINI 1,2 임상은 1,400명 이상 HIV-1 성인 감염인이 참여한 글로벌 랜드마크연구다. 본 임상에서 DTG + 3TC 복합요법은 치료경험이 없는 HIV-1 성인 감염인 대상 HIV-1 바이러스억제 정도를 측정하는 기준인 HIV-1 혈장 RNA 수치 50c/mL 미만 기준 DTG + 뉴클레오시드역전사효소억제제(NRTI) 2제 (테노포비르디소프록실푸마르산염/엠트리시타빈 [TDF/FTC]) 병용요법대비  96주차에 비열등함을 보였다. GEMINI 1과 2에서 나타난 DTG + 3TC 요법의안전성프로파일은 DTG, 3TC 제품라벨 정보와 일치했다. 모든 치료군에서 바이러스학적 실패를 경험한 감염인 가운데 치료관련 내성은 나타나지 않았다.


TANGO 임상에 대하여

TANGO 3상임상은 TAF 포함 3제요법에서 바이러스가 억제된 성인 HIV 감염인이 돌루테그라비르/라미부딘 2제요법 전환시의 항바이러스 효과와 안전성을 평가하기 위한 무작위, 오픈라벨, 능동제어, 다기관연구다. 참여자들은 148주간무작위로 돌루테그라비르/라미부딘 요법으로 전환하거나, TAF 포함요법을 유지하도록 했다. TANGO 임상에서 돌루테그라비르와 라미부딘 2제요법은 테노포비르알라페나미드푸마르산염(TAF)을 포함한 3제요법과 동등한 효과를 나타냈다. TANGO는 TAF 포함 3제요법으로 6개월 이상 바이러스억제를 유지한HIV 성인감염인이 2제요법으로 스위칭했을 때 바이러스억제율을 평가했다. 48주차HIV-1 RNA 수치 50c/mL 이상인 감염인 비율에 있어서는 비열등성에 대한 1차 유효성평가변수를 만족시켰으며, 2제요법의 안전성 프로파일은 제품라벨정보와 일치했다


References
1. U.S Department of Health and Human Services, Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV, Available at : https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-arv/0(Accessed date: 16th March 2020)
2. EACS Guidelines version 10.0 (Nov 2019), Available at: https://www.eacsociety.org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf (Accessed date: 16th March 2020)
3. Cahn P et al, J Acquir Immune DeficSyndr. 2019 Dec 10 doi 10.1097QAI.0000000000002275. [Epub ahead of print]
4. Van Wyk et al, Clinical Infectious Diseases; ciz1243, https://doi.org/10.1093/cid/ciz1243
5. Young, Benjamin et al. “Patient Experience and Views on Antiretroviral Treatment—Findings from the Positive Perspectives Survey.” Open Forum Infectious Diseases vol. 4,Suppl 1 S431–S432. 4 Oct. 2017, doi:10.1093/ofid/ofx163.1089
6. Nakagawa F, et al. AIDS2012;26:335-43
7. FDA approval of Dovato on 8th April 2019 - Approval package for Dovato, available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211994Orig1s000Approv.pdf (Accessed date: 16th March 2020)
8. Health Canada, Register of Innovative Drugs 
https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/drug-products/applications-submissions/register-innovative-drugs/register.html (Accessed date 4th March 2020)
9. Dovato EU Summary of Product Characteristics. https://www.medicines.org.uk/emc/product/10446/smpc (Accessed date 4th March 2020)  
10. Dovato (dolutegravir/lamivudine), the once-daily, single-pill, 2-drug regimen for the treatment of HIV-1 infection, granted marketing approval by Japan Ministry of Health, Labour and Welfare Accessed March 4, 2020.
https://viivhealthcare.com/en-gb/media/press-releases/2020/january/dovato--dolutegravir-lamivudine---the-once-daily--single-pill--2/


 Important Safety Information for Dovato

돌루테그라비르 관련 과민반응 : 돌루테그라비르 투여 시 과민반응이 보고되었는데, 발진과 전신 소견, 때때로 중증의 간 반응을 포함한 장기 기능이상을 특징으로 하였다. 과민반응의 징후 또는 증상이 발생하면 (중증의 발진이나 간 효소의 상승을 수반한 발진, 발열, 전신권태감, 피로, 근육통, 관절통, 수포, 구강병변, 결막염, 안면부종, 호산구증가증, 혈관부종을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 이 약과 다른 의심되는 약물의 투여를 즉시 중단해야 한다. 간 아미노전이효소 및 빌리루빈을 포함한 임상 상태를 모니터링해야 한다. 과민반응 발현 후 이 약 또는 다른 의심되는 약물의 투 여 중단이 지연되면 생명을 위협하는 알레르기반응이 유발될 수도 있다. 다음 환자에는 투여하지 말 것 1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자, 2) 도페틸라이드와 병용투여해서는 안 된다.
라미부딘 관련 경고: 1) 뉴클레오시드 유사체를 단독투여 하거나 이 약이나 다른 항레트로바이러스제와 병용하는 경우에 치명적인 사례를 포함하여 유산산증과 지방증을 동반하는 중증 간비대가 보고되었다. 2) HIV와 B형간염 바이러스가 동시 감염된 환자에게서 이 약의 투여 중단 후 B형간염의 중증 급성 악화가 보고되었다. 3) 췌장염을 암시하는 증상(심한 복부통증, 구역/구토)이나 실험실적 수치 이상(혈청아밀라제, 혈청리파아제, 중성지방 상승 등)이 나타나면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 4) 항레트로바이러스제로 병용치료를 받는 환자에서 중심비만증, Buffalo hump, 말초소모증, 얼굴소모증, 유방 확장, 혈청 지질 및 혈당 상승을 포함한 체지방 재분배/축척이 개별적으로 또는 동시에 관찰되었다 2. 다음 환자에는 투여하지 말 것: 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자. 3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 1) 중등도~중증 신장애 환자 2) HIV 및 B형간염 바이러스에 동시 감염된 환자 3) 만성 C형간염으로 인터페론과 리바비린 치료를 받고 있는 환자 4) 췌장염의 병력이 있는 소아 환자, 췌장염의 원인이 될 수 있는 약물을 동시에 투여 받고 있는 환자 5) 간비대, 간염 또는 비만여성과 같은 간질환의 위험인자가 있는 환자 4. 과민반응: 아나필락시, 두드러기가 나타날 수 있다. 5. 일반적 주의: 1)이 약은 단독요법으로 투여하지 않는다. 2)중등도 및 중증 신장애 환자에서 라미부딘의 용량을 조절해야 한다.


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