▲삼성서울병원 정종원 교수

Optimal anticoagulation strategy to prevent stroke in vulnerable patients

연자 : 삼성서울병원 정종원 교수

Edoxaban이 NOAC 중 후발주자임에도 불구하고 국내 NOAC 시장에서 1위를 차지한 이유 중 한 가지는 edoxaban의 임상연구에 포함된 환자군에 체중이 적게 나가거나 마른 환자가 많이 포함되었고 이러한 환자에서 출혈 관련 안전성을 입증하였기 때문으로 생각된다. 이와 관련하여 edoxaban의 안전성에 대해 살펴보는 시간을 갖도록 하겠다.

Balanced efficacy and safety of edoxaban vs. warfarin

심방세동과 뇌졸중의 연관성에 대해서는 잘 알려져 있으며, 국내에서 심방세동의 유병률은 증가하는 추세를 보이고 있어 심방세동을 비롯하여 뇌졸중의 예방에 대한 관심이 높아지고 있다. 여러 RCT 결과와 RWD 결과를 통해 warfarin 대비 NOAC의 우수한 유효성과 안전성이 확인되었지만, 출혈 위험이 높은 환자에서는 항응고 전략에 있어 뇌졸중 발생 위험 감소와 출혈 위험 감소의 균형을 맞추는 것이 중요하다.

Warfarin과 4가지 NOAC의 유효성과 안전성을 간접적으로 비교해보면, x축을 뇌졸중 및 전신색전증에 대한 위험, y축을 주요 출혈에 대한 위험으로 나타냈을 때 아래쪽에 위치해있는 edoxaban 60 mg QD (once daily), apixaban 5 mg BID (twice daily) 투여는 warfarin 대비 주요 출혈 및 뇌졸중/전신색전증의 발생 위험 감소가 위쪽에 위치해 있는 rivaroxaban보다 균형을 이루고 있는 것으로 보인다(Figure 1).

Figure 1. Warfarin 대비 4가지 NOAC의 유효성 및 안전성의 위험비 비교

Edoxaban in fragile AF patients

심방세동 환자에서 항응고요법을 진행하고자 할 때 특히 취약한 환자에서의 치료를 주의해야 하는데, 이러한 환자에는 고령 환자, 저체중 환자, 이전 뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작 경험이 있는 환자, 아시아 환자, 낙상 위험이 큰 환자, 신기능이 저하된 환자 등이 포함된다.

1) Elderly NVAF patients

고령 환자에서는 출혈의 위험과 허혈성 사건의 위험이 모두 증가하기 때문에 항혈전 전략을 시행할 때 위험과 이득의 균형을 맞추는 것이 중요하며, 고령 환자에서도 출혈의 위험을 낮추고 허혈성 사건의 위험을 낮추는 데 warfarin 대비 NOAC이 효과적이라는 것은 잘 알려져 있다.

▶ Safety outcomes of 4 NOACs in patients over 75 years old

4가지 NOAC의 주요 3상 임상연구 결과에서 75세 이상 고령 환자를 대상으로 주요 출혈의 발생률을 분석한 결과, dabigatran과 rivaroxaban은 warfarin과 유사한 수준의 주요 출혈 사건 발생 위험을 나타냈고, apixaban과 edoxaban은 warfarin 대비 주요 출혈 사건의 발생 위험을 낮추는 경향을 보였다.

▶ Safety outcomes of edoxaban in patients over 75 years old

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 참여한 고령 환자를 대상으로 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성에 대해 분석한 결과, 75세 이상 환자 중 edoxaban 60 mg을 투여한 경우는 warfarin을 투여한 경우 대비 뇌졸중/전신색전증의 발생 위험이 감소하는 경향을 보였고(HR 0.82; 95% CI 0.60-1.12; P_int=0.91), 주요 출혈의 발생 위험은 42% 유의하게 낮아진 것으로 나타났다(HR 0.58; 95% CI 0.43-0.77; P_int=0.0013).

▶ Safety outcomes of edoxaban in patients over 85 years old

Edoxaban의 경우 85세 이상의 초고령 환자 대상 분석 결과를 통해 warfarin 대비 유효성과 안전성 측면에서의 우월성을 확인할 수 있다. 초고령 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성을 분석한 결과, 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 3.5%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.5%/year로 27%의 위험 감소를 나타냈고(HR 0.73; 95% CI 0.40-1.33), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 8.8%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 5.0%/year로 42%의 위험 감소를 나타냈다(HR 0.58; 95% CI 0.35-0.94).

 2) NVAF patients with renal insufficiency

진료실에서 만나는 환자들을 살펴보면 신기능이 저하된 환자들의 비율이 상당히 높은 것을 알 수 있다. 신기능이 저하된 환자에서 NOAC을 사용할 경우 용량이 올라가면서 출혈 위험이 증가할 수 있지만, 이외에도 신기능 저하 자체가 뇌졸중이나 소혈관질환 자체에 영향을 미치는 지표가 될 수 있다는 것을 치료 시 고려해야 한다.

신장을 통한 배출률은 dabigatran이 80%로 다른 NOAC에 비해 높은 편이며, rivaroxaban의 경우 35%, apixaban의 경우 27%, edoxaban의 경우 50%로 xaban 계열 약제는 신기능에 의한 영향이 다소 적은 편이다.

▶ Safety outcomes of edoxaban in patients according to renal function

신기능에 따라 환자군을 나누어 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성에 대한 분석을 진행한 결과, 뇌졸중, 전신색전증, 주요 출혈 또는 모든 원인에 의한 사망의 연간 발생률은 CrCl >95 mL/min인 환자에서 edoxaban군 4.6%/year, warfarin군 5.0%/year로 유사하였고(HR 0.93; 95% CI 0.77-1.13), CrCl >50-95 mL/min인 환자에서도 edoxaban군 7.0%/year, warfarin군 7.7%/year로 유사하였다(HR 0.91; 95% CI 0.82-1.00). CrCl 30-50 mL/min인 환자에서는 edoxaban군 11.4%/year, warfarin군 13.4%/year로 warfarin군 대비 edoxaban군에서 주요 출혈을 포함한 net clinical benefit이 큰 경향을 보였다(HR 0.86; 95% CI 0.75-0.98).

▶ Safety outcomes of 4 NOACs in patients with renal impairment

4가지 NOAC의 주요 3상 임상연구 내 중등도 신장애(CrCl <50 mL/min 또는 30-49 mL/min) 환자에서 warfarin 대비 NOAC의 주요 출혈 발생 위험을 확인한 결과, dabigatran과 rivaroxaban은 warfarin과 유사한 수준의 주요 출혈 발생 위험을 나타낸 반면, apixaban은 warfarin 대비 50% 낮은 위험을 나타냈고, edoxaban은 warfarin 대비 25% 낮은 위험을 나타내 출혈 관련 안전성을 확인할 수 있었다.

 3) NVAF patients with low body weight

저체중 환자의 경우 정상 체중의 환자와 비교하여 출혈 위험이 증가한다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서 체중 요소를 고려한 항혈전 전략을 세우는 것이 중요한데, 아시아 환자 대상 RWD에 따르면 저체중의 비판막성 심방세동 환자에서 NOAC은 warfarin 대비 효과와 안전성 측면에서 이점을 보인 것으로 확인되었다.

▶ Safety outcomes of edoxaban in patients with low body weight

체중 60 kg 이하를 기준으로 환자를 나눠 warfarin군(n=701)과 edoxaban 60/30 mg군(n=684)의 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈 발생률을 분석한 결과, 뇌졸중/전신색전증의 연간 발생률은 warfarin군에서 2.55%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 2.05%/year로 유사하였고(HR 0.82; 95% CI 0.49-1.35), 주요 출혈의 연간 발생률은 warfarin군에서 4.39%/year, edoxaban 60/30 mg군에서 3.16%/year로 warfarin 대비 edoxaban 투여 시 주요 출혈의 발생 위험이 감소하는 경향을 보였다(HR 0.73; 95% CI 0.49-1.09).

 4) Falling risk patients

진료실에서 낙상 위험으로 인해 경구 항응고요법에 주의가 필요한 환자를 빈번하게 마주하는 편은 아니지만, 연구 결과 등으로 미루어 볼 때 낙상 위험이 있는 환자가 생각보다 많고 이러한 환자에서 주의가 필요하다는 것을 알 수 있다.

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서는 낙상 경험이 있는 경우, 하지가 약화되어 있는 경우, 균형을 잡기 어려운 경우, 인지 장애가 있는 경우, 기립성 저혈압인 경우, 향정신성 약물을 사용하는 경우, 중증 관절염인 경우, 어지럼증이 있는 경우 중 1가지 이상에 해당할 경우 낙상 위험이 높은 환자로 분류하여 warfarin 대비 edoxaban의 유효성과 안전성을 분석하였다. 낙상 위험이 높은 환자군과 낙상 위험이 증가되어 있지 않은 환자군을 비교해보면 낙상 위험이 높은 환자군은 75세 이상의 고령 환자의 비율이 65.6%로 대조군의 39.0% 대비 높았고, 뇌졸중 또는 일과성 뇌허혈 발작의 과거력이 있었던 비율이 41.3%로 대조군의 27.7% 대비 유의하게 높았다. 이러한 낙상 고위험 환자군에서 edoxaban을 사용했을 때 warfarin 대비 출혈성 뇌졸중, ICH (intracerebral hemorrhage), 생명을 위협하는 출혈, 모든 원인에 의한 사망, net clinical endpoint의 위험 감소가 더 큰 것으로 나타났다(Figure 2).

Figure 2. 낙상 고위험 환자군에서 warfarin 대비 우수한 edoxaban의 유효성 및 안전성

 5) Previous stroke or TIA patients

뇌졸중이나 일과성 뇌허혈 발작의 과거력이 있는 환자에서 뇌졸중이 재발할 위험은 연간 7-10%로 높은 편이기 때문에 이러한 환자에서 출혈의 위험을 낮추는 치료 방법과 NOAC을 투여하는 시기에 대해 고민하게 된다.

▶ Efficacy and safety outcomes of 4 NOACs in patients with previous stroke or TIA

4가지 NOAC의 pivotal study를 메타분석한 결과에 의하면 뇌졸중이나 전신색전증, 모든 원인에 의한 뇌졸중의 발생 위험이 warfarin 대비 NOAC에서 14% 가량 낮은 것으로 확인되었고, 안전성 측면에서도 주요 출혈의 발생 위험이 warfarin 대비 NOAC에서 11% 가량 낮은 경향을 보였으며, 의료진이 특히 주의해야 하는 ICH의 발생 위험은 warfarin 대비 NOAC에서 46% 더 낮은 것으로 나타나 warfarin 대비 NOAC의 우수한 결과를 보여주었다.

▶ Efficacy and safety outcomes of edoxaban in patients with previous stroke or TIA

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에서 포함된 환자들 중 뇌혈관 사건의 과거력이 있는 환자에서 warfarin 대비 edoxaban의 결과를 분석하였다. 유효성 측면에서는 warfarin군 대비 edoxaban 60 mg군에서 출혈성 뇌졸중, 전신색전성 사건의 발생률이 감소하였고, 허혈성 뇌졸중+전신색전성 사건+출혈성 뇌졸중의 연간 발생률이 warfarin군에서 2.85%, edoxaban 60 mg군에서 2.44%로 warfarin 대비 edoxaban 투여 시 14%의 위험 감소를 나타냈다(Figure 3). 이러한 결과는 뇌졸중/일과성 뇌허혈 발작의 과거력이 없는 대조군과 비교했을 때 유의한 차이를 보이지 않았다(P_int=0.86).

Figure 3. 뇌혈관 사건 과거력이 있는 환자에서 입증된 edoxaban의 유효성

 6) Asian anticoagulated patients

유전적인 요인을 비롯하여 고령 환자나 저체중 환자의 비율이 높은 아시아 환자들의 경우 출혈이나 뇌졸중의 발생 위험이 비아시아 환자들에 비해 높은 것으로 알려져 있다. Edoxaban의 경우 이러한 아시아 환자에서의 데이터가 비교적 많이 확보되어 있는 것이 실제 진료 현장에서 edoxaban을 사용하게 하는 주요 요인 중 한 가지로 생각된다.

  ▶ Efficacy and safety outcomes of 4 NOACs in Asian/non-Asian patients

4가지 NOAC의 주요 3상 임상연구에서 뇌졸중/전신색전증, 주요 출혈의 발생 위험을 확인한 결과, warfarin으로 치료받은 경우에는 이러한 사건의 발생률이 증가하였고 증가폭은 비아시아 환자 대비 아시아 환자에서 큰 것으로 나타났으나, NOAC으로 치료받은 경우에는 이러한 사건의 발생률이 감소하였고 비아시아 환자 대비 아시아 환자에서 감소폭이 더 큰 것으로 나타났다.

▶ Efficacy and safety outcomes of edoxaban in Asian/non-Asian patients

ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 참여한 동아시아 환자의 결과를 분석한 결과, 동아시아 환자의 경우 warfarin 대비 edoxaban의 우월한 유효성과 안전성이 비아시아 환자군에서 관찰되는 것보다 두드러지는 경향을 보였다(Figure 4).

Figure 4. 아시아/비아시아 환자군에서 warfarin 대비 edoxaban의 우수한 유효성 및 안전성

 7) Conclusion

뇌졸중을 예방하기 위해 NOAC을 사용하는 취약한 심방세동 환자들을 실제 진료 현장에서 흔히 마주하게 되는데, 이러한 환자들에서는 출혈 위험성이 낮은 데이터가 확인되는 약제로 치료를 진행하게 되는 경향이 크다.

Introduction to ENCHASE trial

현재 국내에서 진행되고 있는 edoxaban 관련 임상연구가 있어 간단하게 소개하고자 한다.

1) Case report

뇌졸중의 예방을 위해 NOAC을 사용하게 되는데, 이러한 label에 명시된 적응증 외에 뇌졸중 예방의 중요성이 강조되고 있는 환자군을 임상에서 경험할 수 있다.

해당 증례는 삼성서울병원에 내원한 환자로 응급실에 내원하여 MRI 검사를 진행한 결과, 산재된 병변을 보였고, D-dimer가 상승되어 있는 경향을 보여 암이 의심되었다. 이후 진행된 검사를 통해 난소암이 확인되었고, 수술 전 LMWH (low-molecular-weight heparin)를 중단하였다. LMWH를 중단했을 때 D-dimer가 크게 상승하고 뇌경색의 병변이 증가하는 것이 관찰되었고, 이후 LMWH 치료를 재개했을 때 감소하는 양상을 보였다.

암환자의 뇌졸중 예방을 위해 LMWH로 많이 치료하고 확실히 효과가 있다는 것을 경험하게 되지만, 임상근거가 많지 않고 환자가 치료를 힘들어 하며 고가의 비용으로 인해 환자가 부담을 느끼는 부분이 크기 때문에 환자가 LMWH 치료를 지속하기 어렵다.

 2) Cancer-related stroke: Mechanism and classification

기전상으로 보면 암세포에서 세포의 소통(cell communication)을 위해 세포외 소포(extracellular vesicle, EV)를 분비하게 되고 이로 인해 혈관 내 응고병증(intravascular coagulopathy), NBTE (non-bacterial thrombotic endocarditis), DVT (deep vein thrombosis) + PFO (patent foramen ovale)와 같은 문제가 발생하게 되고 암 관련 뇌졸중의 발생으로 이어질 수 있다.

이전에는 대혈관, 죽상경화성, 심장탓 색전성(cardioembolic), 소혈관, 기타/명확하지 않은 뇌졸중으로 분류하였는데, 고령화되고 뇌졸중 자체가 초기 암환자에서 나타나는 경우도 많아지게 되면서 암 관련 뇌졸중도 분류에 포함되었으며 뇌졸중의 관리에 있어 중요한 위치를 차지하게 되었다.

 3) Association of cancer cell type and EV with coagulopathy

DVT를 포함하여 혈전색전성 사건이 암환자에서 증가하고 있고, 이러한 증가 추세는 암의 단계와 연관이 있는 것으로 알려져 있어 암의 단계에 따라 응고병증의 발생에 차이가 있을 것으로 생각되고, 암의 기원(origin)이 선암인지 편평상피세포암인지 등에 따라서도 차이가 있을 것으로 예상되고 있다.

암세포 유형에 따라 혈관 내 응고병증의 발생 양상에 차이가 있을 것이라는 가정 하에 연구를 진행한 결과, 폐암과 뇌졸중이 동반된 환자에서 선암인 환자와 아닌 환자를 분류하여 후향적으로 분석하였을 때 혈관 내 응고병증의 80% 이상이 선암인 경우였고, 선암인 환자에서 여러 가지 암의 marker가 높은 비율로 관찰되었다. 또한 암 관련 뇌졸중이 확인된 환자와 암과 관련되지 않은 뇌졸중이 확인된 환자의 EV에 대한 coagulation assay를 진행한 결과에서도 EV가 중요한 기전을 나타내는 것으로 확인되었다. 이외에도 EV 중 어떤 표면 인자가 관련 있는지에 대한 연구도 추가로 진행하여 연구 결과를 발표하였다.

 4) TEACH pilot randomized clinical trial

암 관련 뇌졸중이 발생한 환자에서 enoxaparin과 aspirin 중 어떤 약제가 효과적인지 확인하기 위해 연구를 진행하고자 하였으나 환자 등록뿐만 아니라 암 단계가 높은 환자가 심한 응고병증을 나타내는 상태에서 3개월 동안 치료를 진행하는 것이 어려워 469명의 환자를 screening하였으나 49명만이 등록 기준을 충족해 research letter로만 발표된 사례가 있었다.

5) Hokusai-VTE cancer study

암 관련 뇌졸중의 관리를 위해 enoxaparin을 어느 정도 기간 동안 사용하고 이후 NOAC으로 전환하여 치료할 것인지에 대한 임상근거의 마련이 필요한 상황이며, edoxaban의 경우 Hokusai-VTE cancer 연구를 통해 VTE (venous thromboembolism)를 동반한 암환자 1,000명을 대상으로 LMWH/edoxaban 60 mg과 dalteparin을 비교하여 주요 출혈 또는 VTE의 재발의 복합 평가변수를 확인하였다. 1차 평가변수인 주요 출혈 또는 VTE의 재발과 관련하여 edoxaban은 dalteparin 대비 비열등성을 입증하였고, 2차 평가변수인 주요 출혈에 대해서도 edoxaban과 dalteparin 간 유의한 차이를 보이지 않았다.

 6) ENCHASE study

ENCHASE (Edoxaban for the Treatment of Coagulopathy in Patients With Active Cancer and Acute Ischemic Stroke: a Pilot Study) 연구는 급성 종양 관련 뇌경색 환자에서 edoxaban과 enoxaparin의 혈액응고장애 교정 효과 및 안전성을 비교하기 위한 예비 연구로 국내에서 진행되고 있다.

다른 고전적(동맥경화, 부정맥, 소혈관폐색 등) 뇌경색의 원인에 의한 것이 아니면서 뇌경색 발병 6개월 이내 고형암(solid cancer)으로 진단되어 항암 치료, 수술적 치료를 받은 뇌경색 환자를 대상으로 edoxaban군(n=20)과 enoxaparin군(n=20)에 무작위 배정하여 치료한 뒤 1차 평가변수로서 7일째 D-dimer를 확인하였다.

7일내 D-dimer를 어느 정도 감소시킬 수 있는지 확인하였을 때 현재까지의 결과로는 enoxaparin이 강력한 약제임을 확인할 수 있었다. 7일 이후에는 연구진의 판단 하에 개방표지로 전환하여 약제를 변경하거나 유지할 수 있도록 하였으며, 이러한 데이터가 축적되면 암 관련 뇌졸중 환자에서 경구제로 항응고요법을 진행하고, 환자의 고통을 경감시킬 수 있는 치료 방법을 찾는 근거를 마련하는 데 도움이 될 것으로 생각된다.