오페브Ⓡ, INBUILD 임상연구 통해 넓은 범주의 진행성 섬유화 간질성폐질환에 있어 폐기능 저하를 지연시키는 긍정적인 결과 확인
최근 FDA, EMA에 새로운 적응증에 대한 허가 신청서 제출
베링거인겔하임은 진행성 섬유화 간질성폐질환 (interstitial lung disease, ILDs) 환자에서 오페브Ⓡ (성분명: 닌테다닙)의 효능, 안전성 및 내약성을 평가한 INBUILD 임상연구의 결과가 지난 9월 30일 스페인 마드리드에서 개최된 유럽호흡기학회 (European Respiratory Society, ERS) 국제 학술대회 현장에서 발표되었다고 밝혔다. INBUILD 임상연구의 결과는 동시에 뉴잉글랜드저널오브메디슨 (New England Journal of Medicine)에 게재되었다.
INBUILD 임상연구는 간질성폐질환 분야에서 1차적인 임상적 진단이 아닌 환자들의 임상적 행동에 근거해 환자들을 그룹화한 최초의 임상연구이다. INBUILD 임상연구는 연구의 1차 평가변수를 충족했으며, 특발성폐섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 외 넓은 범주의 진행성 섬유화 간질성폐질환 환자에서 오페브Ⓡ의 효능과 안전성을 확인했다.
INBUILD 임상연구에서 52주 동안 조정된 강제폐활량의 연간 폐기능 저하율은 오페브Ⓡ 투여군과 위약 투여군에서 각각 -80.8 mL/year, -187.8mL/year 로 나타나 (95% CI, 65.4 to 148.5, P<0.001), 오페브Ⓡ가 모든 환자군에 걸쳐 폐기능 감소를 57% 지연시키는 것으로 나타났다.
오페브Ⓡ는 통상성 간질성 폐렴 (usual interstitial pneumonia, UIP) 환자 및 고해상도 컴퓨터단층촬영 (high resolution computed tomography, HRCT) 상 기타 섬유화 패턴을 보이는 환자들에서도 폐기능 저하에 대한 지속적인 결과를 보이는 것으로 나타났다.
INBUILD 임상연구에서 관찰된 오페브Ⓡ의 안전성 프로파일은 기존에 오페브Ⓡ로 치료받은 특발성폐섬유증 및 전신경화증 연관 간질성폐질환 환자에서 관찰된 것과 일관된 것으로 나타났다. 가장 흔한 이상반응은 설사였으며, 오페브Ⓡ 투여군의 66.9%, 위약 투여군의 23.9%에서 각각 보고되었다.
간질성폐질환은 폐기능에 부정적인 영향을 미치는 폐조직의 비가역적인 흉터를 유발하는 폐 섬유화에 연관이 있을 수 있는 200개 이상의 질환을 포함한다. 간질성폐질환 환자들에게는 폐 섬유화, 폐기능 감소, 삶의 질 악화, 가장 흔한 형태의 특발성 간질성 폐렴인 특발성폐섬유증과 유사한 조기 사망 등을 유발할 수 있는 진행성 표현형이 발현될 수 있다. 섬유화 간질성폐질환들의 경과와 증상은 기저질환과 관계없이 모두 유사하다.
만성 과민성 폐렴 (chronic hypersensitive pneumonitis), 류마티스 관절염 연관 간질성폐질환 (rheumatoid arthritis-associated ILD), 전신경화증 연관 간질성폐질환 (systemic sclerosis-associated ILD, SSc-ILD) 등의 자가면역성 간질성폐질환, 혼합성 결합조직 질환 연관 간질성폐질환 (mixed connective tissues disease-associated ILD), 유육종 (sarcoidosis), 비특이성 간질성 폐렴 (non-specific interstitial pneumonia)와 같은 특발성 간질성 폐렴 (idiopathic forms of interstitial pneumonias) 및 분류되지 않은 특발성 간질성 폐렴 (unclassified idiopathic interstitial pneumonia) 등의 질환이 진행성 섬유화 간질성폐질환에 속한다.
미국 미시간대학교 호흡기 및 응급의학과 교수이자 INBUILD 임상연구의 선임 연구자인 케빈 플래허티 (Kevin Flaherty) 교수는 “진행성 폐섬유화는 다양한 상태의 환자들에게 심각한 영향을 미칠 수 있지만, 특발성폐섬유증 및 최근 미국에서 허가된 전신경화증 연관 간질성폐질환 치료 옵션을 제외하면 진행성 섬유화 간질성폐질환의 치료를 위해 허가 받은 치료제는 없는 상황”이라며 “INBUILD 임상연구의 결과는 오페브Ⓡ가 다양한 섬유화 폐질환 환자에 있어 폐기능 저하를 지연시킬 수 있다는 것을 처음으로 보여주며, 진행성의 다양한 간질성폐질환 환자에 대한 오페브Ⓡ의 혜택을 강화하는 것”이라고 말했다.
베링거인겔하임 최고의료책임자인 메디 샤히디 (Mehdi Shahidi) 박사는 “베링거인겔하임은 폐섬유증 환자, 특히 미충족 수요가 매우 높은 희귀질환을 앓고 있는 환자들의 삶을 향상시키기 위해 헌신하고 있다”며 “서로 다른 형태의 진행성 섬유화 간질성폐질환 환자에 대한 최초의 임상연구인 INBUILD 임상연구의 결과를 발표하게 된 것을 매우 자랑스럽게 생각하며, 이번 결과는 최근 FDA와 EMA 등 규제당국에 제출된 새로운 적응증에 대한 허가 신청의 근거가 되었다”고 말했다.
INBUILD 임상연구에 대하여1
INBUILD 임상연구는 진행성 섬유화 간질성 폐질환 환자들에 대한 오페브® (150mg, 1일 2회)의 효능,안전성 및 내약성을 평가하기 위해 52주동안 15개국, 153개 기관에서 진행된 무작위, 이중맹검, 위약대조, 병행집단임상연구다.
INBUILD 임상연구에는 특발성 폐섬유증 외에 간질성 폐질환을 진단받았거나, 고해상도 컴퓨터단층촬영에서10% 이상의 섬유화 폐질환의 특징을 보이는 18세 이상의 환자들이 등록되었다. 환자들은 강제폐활량 감소, 촬영상 섬유성변화의 증가, 또는 증상의 악화 등을 기반으로 간질성 폐질환에 일반적으로 사용되는 치료제를 통한 치료에도 불구하고 스크리닝 전 24개월 이내에 간질성 폐질환 진행의 기준을 충족하는 환자들이었다.
총 663명의 환자들은 경구용 오페브® 150mg 1일 2회 투여군 또는 위약투여군에 1:1로 무작위배정되었으며, 전체환자중 412명(62.1%)은 고해상도 컴퓨터단층촬영상 통상성 간질성 폐렴의 섬유화 패턴을 가지고 있었다.
연구의 1차평가변수는 52주동안 강제폐활량의 연간감소율(mL/year)이었다. 강제폐활량은 폐기능검사를 통해 가능한 깊은 숨을 들이마신 뒤 강제로 내뱉을 수 있는 공기의 양을 통해 측정한다.
섬유화가 진행됨에 따라 폐기능은 점진적이고 비가역적으로 악화된다. 연구의 2차평가변수는 기저시점 대비 52주 시점에서 K-BILD (King’s Brief Interstitial Lung Disease) 설문의 총점의 절대값의 변화, 52주동안 간질성 폐질환의 급성악화 또는 사망이 처음으로 발생하기까지의 시간, 52주동안 사망이 발생하기까지의 시간 등이었다. 급성악화는 호흡기기능의 갑작스러운 임상적으로 유의미한 악화를 의미한다. 많은 경우 이유를 알 수 없으며, 질환의 경과에 부정적인 영향을 미칠뿐만 아니라사망에 이르게 할 수도 있다.
진행성 섬유화간질성 폐질환에 대하여
진행성 섬유화간질성 폐질환의 경과와 증상들은 기저질환과 관계없이 유사하다.4 가속화된 폐기능 감소, 삶의 질 악화 등이 나타나며, 질환의 불량한 예후와 연관이 있다.3
폐의 진행성 섬유화는 폐기능을 비가역적으로 감소시키며 높은 이환율, 사망률과 연관이 있다.평균적으로 간질성 폐질환 환자의 18~32%에서 진행성의 폐섬유화가 발생할 수 있다.5
진행성 섬유화 간질성 폐질환은 과민성 폐렴, 유육종, 류마티스 관절염 연관 간질성 폐질환과 같은 자가면역성 간질성 폐질환, 전신경화증 연관 간질성 폐질환, 혼합성 결합조직 질환 연관 간질성 폐질환, 비특이성 특발성 간질성 폐렴, 분류되지 않은 특발성 간질성 폐렴 등을 포함하는 넓은 범주의 임상적 증상들을 포함한다.3
진행성 섬유화 간질성 폐질환 환자들은 질환의 경과에 효과적으로 영향을 미칠 수 있는 승인된 치료옵션이 없어 소외된 환자군으로, 진행성 섬유화 간질성 폐질환은 호흡기내과 전문의 및 류마티스 전문의 등에 의한 다학제적 치료가 요구된다.3,6
오페브®연질캡슐(성분명: 닌테다닙에실산염)에 대하여
오페브®는 폐기능 감소를 특징으로 하는 만성적이고 치명적인 질환인 특발성 폐섬유증 치료를 위해70개국 이상에서 승인되었으며,약 80,000명 이상의 특발성 폐섬유증 환자들이 오페브®로 치료를 받아온 것으로 추산된다.
오페브®는 특발성 폐섬유증의 진행을 지연시키는 효과를 보이는 두개의 항섬유화 제제중 하나며, 이항섬유화 제제들은 국제가이드라인에 의해 특발 성폐섬유증 치료에 사용되도록 권고되고 있다.
2019년 9월, 오페브®는 미국에서 전신경화증 연관 간질성 폐질환 환자의 폐기능 감소율을 지연시키는 처음이자 유일한 치료제로 허가받았으며, 전세계적으로 주요 규제당국에 역시 이 적응증에 대한 허가신청서가 제출되었다.
References
1. Flaherty K, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases N Eng J Med. Published 29 September, 2019. NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1908681
2. British Lung Foundation. What is pulmonary fibrosis? Available at: https://www.blf.org.uk/support-for-you/pulmonary-fibrosis/what-is-pulmonary-fibrosis [Accessed September 2019].
3. Cottin V, Hirani NA, Hotchkin DL, et al. Presentation, diagnosis and clinical course of the spectrum of progressive-fibrosing interstitial lung diseases. Eur Respir Rev 2018;27(150):pii:180076.
4. Kolb M, Vašáková M. The natural history of progressive fibrosing interstitial lung diseases. Respiratory Research 2019:20:57.
5. Wijsenbeek M, Kreuter M, Fischer A, et al. Non-IPF progressive fibrosing interstitial lung disease (PF-ILD): the patient journey. Am J Respir Crit Care Med 2018;197:A1678.
6. Flaherty KR, Brown KK, Wells AU, et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Respir Res 2017;4(1):e000212.
