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제약

“관상동맥질환 동반 심방세동 환자의 항혈전 치료 – 엘리퀴스, AUGUSTUS로 답하다”

4월 15일 코트야드 메리어트 서울 남대문 호텔, 'BMS제약-화이자제약' 기자간담회 개최

- 엘리퀴스, 최대 규모의 AUGUSTUS 임상을 통해
관상동맥질환을 동반한 심방세동 환자군의 항혈전 치료에서도 강력한 근거 마련
* 엘리퀴스, AUGUSTUS 연구 결과 항응고치료와 항혈소판치료가 필요한 출혈 고위험군 관상동맥질환 동반 비판막성 심방세동환자에서 비타민 K 길항제 대비 출혈 사건의 발생위험 31% 감소시켜





한국BMS제약과 한국화이자제약은 4월 15일 코트야드 메리어트 서울 남대문 호텔에서 기자간담회를 열고, 지난 3월 미국심장학회(ACC)에서 구두 발표된 경구용 항응고제 엘리퀴스(성분명: 아픽사반) 임상 4상 AUGUSTUS 연구의 주요 결과 및 국내에서의 임상적 의의와 가치에 대해 소개했다.





AUGUSTUS는 경피적관상동맥중재술(PCI) 시술을 시행한 관상동맥질환 환자군 또는 치료 방법과 관계없이 급성관상동맥증후군(ACS)을 동반한 비판막성 심방세동(NVAF) 환자 4,614명을 대상으로 엘리퀴스와 비타민 K 길항제, 그리고 아스피린과 위약의 주요출혈 또는 임상적으로 유의한 비주요 출혈 결과를 비교하기 위한 2X2 요인 방식의 다국적, 다기관, 전향적, 무작위 임상시험이다.





이번 연구에서는 경피적관상동맥중재술 시술을 받았거나 치료 방법과 관계없이 급성관상동맥증후군을 동반하고, 항혈소판제(P2Y12억제제+저용량 아스피린) 병용 치료를 받은 심방세동 환자에서 1일 2회 엘리퀴스 5mg 요법의 비타민 K 길항제 대비 세계혈전지혈학회(ISTH) 기준에 따른 주요 출혈 또는 임상적으로 유의한 비주요 출혈(CRNM) 결과를 평가했다. 





이와 독립적으로 경피적관상동맥중재술 시술을 받았거나 급성관상동맥증후군을 동반하고, 항응고제(엘리퀴스 또는 비타민 K 길항제) 치료를 받은 심방세동 환자에서 P2Y12 억제제를 통한 단독 항혈소판 요법이 P2Y12 억제제와 저용량 아스피린을 병용하는 이중 항혈소판 요법 대비 주요 출혈 또는 임상적으로 유의한 비주요 출혈 결과가 우월한지 여부도 평가했다.





첫번째 세션에서는 AUGUSTUS 임상시험의 책임연구원이자 듀크임상연구소 (Duke Clinical Research Institute)의 레나토 D. 로페스(Renato D. Lopes) 박사가 AUGUSTUS 임상 결과를 발표했다. 





임상 결과, 이중 또는 단독 항혈소판 요법과 무관하게 P2Y12 억제제를 투여 받은 환자에서 엘리퀴스 치료군은 비타민 K 길항제 치료군 대비 치료 6개월차에 출혈 사건의 발생 위험을 31% 감소시킨 것으로 나타났다. 엘리퀴스와 비타민 K 길항제 비교와 독립적으로, 아스피린을 포함한 이중 항혈소판 요법을 시행한 치료군에서 6개월 차에 주요 출혈 또는 임상적으로 유의한 비주요 출혈이 나타난 환자 비율은 위약 치료군, 즉 단독 항혈소판 요법 치료군 대비 유의하게 높았다.





로페즈 박사는 “엘리퀴스는 AUGUSTUS 연구를 통해 경피적관상동맥중재술 시술을 받았거나 치료 방법과 관계없이 급성관상동맥증후군을 동반한 비판막성 심방세동 환자에서 비타민 K 길항제 대비 주요출혈 또는 임상적으로 유의한 비주요 출혈 발생 감소에 우월성을 확인했다”고 강조했다.





로페즈 박사는 “이번 연구는 엘리퀴스와 비타민 K 길항제의 출혈 관련 안전성 평가 외에도 아스피린과 위약 간의 출혈 안전성 비교가 독립적으로 이뤄져 출혈 관련 고위험 비판막성 심방세동 환자의 항응고, 항혈소판 요법 병용에 있어 아스피린의 역할을 재고하고, 유익성-위험성 평가에 따라 새로운 치료옵션의 고려를 제시한 의미있는 연구”라고 전했다.





두번째 세션에서는 서울대의대 순환기내과 강현재 교수가 2006년부터 2015년까지 10년간 경피적관상동맥중재술을 시행한 국내 심방세동 환자의 항혈전 치료 패턴을 살펴본 국내 리얼월드 데이터 결과를 바탕으로 국내에서의 AUGUSTUS 임상적 의의에 대해 발표했다.  

리얼월드 데이터 결과, 경피적관상동맥중재술 시술을 시행한 국내 심방세동 환자수는 성별과 관계없이 2006년(2,140명)에서 2015년(3,631명)까지 꾸준하게 증가한 것으로 나타났다. 





대한부정맥학회에서 발표한 심방세동 치료 가이드라인에서는 해당 환자가 경피적관상동맥중재술을 시행했을 경우 3제요법(항응고제+항혈소판 요법)을, 시행하지 않았을 경우 항응고제와 P2Y12 억제제를 사용한 2제요법을 권장하고 있다. 그러나 연구에서는 경피적관상동맥중재술을 시행한 국내 심방세동 환자들의 대부분은 아스피린을 포함한 2제요법을 처방받고 있었으며, 항응고제(비타민 K 길항제 다수)를 포함한 3제요법의 처방률은 2015년 38.3%로 낮았다.

강교수는 “리얼월드 데이터를 살펴보면 국내에 AUGUSTUS에 포함된 환자군이 상당수 존재하는 것으로 나타났으나, 이 환자들에 항응고, 항혈소판 요법 병용은 잠재적 출혈 위험을 높일 수 있다는 우려때문에 권장되는 치료를 받는 환자의 수가 적은 것으로 보인다”며, “이번 AUGUSTUS 연구는 해당 환자들의 최적의 치료를 위해 국내 의료진이 주요하게 참고할 수 있는 뒷받침 자료가 될 것”이라고 말했다. 

또한, “이번 연구 결과에서 항혈전 치료에서의 아스피린의 역할이 밝혀진 만큼 향후 비타민 K 길항제 대비 NOAC과 P2Y12억제제만을 사용한 2제요법이 이들 환자 중 출혈의 위험도를 우선 고려해야하는 환자에서의 기본 전략으로 고려될 수 있을 것”이라고 덧붙였다. 



* AUGUSTUS 임상시험



AUGUSTUS 시험은 최근 급성관상동맥증후군(이하 ACS)을 동반했거나 경피적관상동맥중재술(이하 PCI)을 시행한, 최소 6개월동안 P2Y12 억제제치료를 계획한 비판막성심방세동(이하 NVAF) 환자 4,614 명을 대상으로 엘리퀴스(성분명: 아픽사반)와 비타민 K 길항제(이하 VKAs), 그리고 아스피린과 위약을 비교하기 위한 2X2 요인 설계방식의 글로벌 다기관무작위대조군 시험이다. 엘리퀴스와  VKAs를 비교한 치료요법은 공개라벨이었으나 아스피린과 위약을 비교한 요법은 이중맹검방식으로 이뤄졌다. 



환자는  ACS 및/또는 PCI로 인한 입원기간동안 자격요건 평가를 받았다. 참여환자 37.3%는 PCI 치료를 받는 ACS 환자였고 23.9%는 의학적 관리상태의 ACS, 38.8%는 선택적 PCI 치료를 받았다. 1차결과 변수는 세계혈전지혈학회(ISTH) 기준에 따른 주요 출혈 또는 임상적으로 유의하지만 주요하지 않은 출혈(CRNM) 환자비율의 복합결과다. 주요  2차결과 변수는 사망 또는 첫 입원복합결과다. 기타 2차 결과변수에는 사망 또는 허혈성사건 (심근경색, 뇌졸중, 확실하거나 가능성이 있는 스텐트혈전증 또는 긴급한 혈관재개 등) 복합결과 등이 있다. AUGUSTUS 시험은출혈과관계된안전성평가를위한시험으로설계됐으며 1차 효능평가 변수를 지정하지 않고있다. 


* 심방세동

심방세동의 종류 (대한순환기학회 부정맥연구회, 2007)

- 처음 진단받은 심방세동: 내원 시 처음부터 심방세동을 보이는 경우에서와 같이,

시작 시기를 예측할 수 없을 때의 분류

- 발작성(paroxysmal): 재발성이고 치료없이 종료되는 경우임. 일반적으로 7일 미만 지속된다.

- 지속성(persistent): 약제 또는 직류동율동전환으로 정상으로 회복되는 경우,

일반적으로 7일 이상 지속된다.

- 영속성(permanent): 직류동율동전환으로 정상으로 회복되지 않는 경우

 

* 두 번 이상의 심방세동이 재발하는 경우 반복성(recurrent) 심방세동으로 칭한다

* 임상에서는 지속성과 영구형의 구분이 모호하여 만성적(chronic) 심방세동으로 분류하기도 한다.

*한 환자가 발작성 혹은 지속성 심방세동의 특징을 보일 수 있지만, 가장 자주 보이는 특징으로 분류되어야 한다.

김철민. 심방세동 항응고요법. Korean J Fam Pract. 2012; 2(suppl 1): S17-S21.

심방세동(이하 AF)은 심장이 불규칙하게 뛰는 가장 흔한 부정맥이다.  비판막성심방세동(NVAF)은 류마티스성 승모판협착증, 인공심장판막, 승모판성형수술의 기왕력이 없는 AF을 지칭한다. 

AF 환자는 미국에서만 2014년 기준  640만명의 환자가 있는 것으로 파악됐으며, 유럽의 경우 2010년 기준 600만명이 넘는 것으로 조사됐다. AF의 생애위험은 40세 이상에서 약 25%인 것으로 나타났다. AF 환자의 가장 심각한 의학적문제중 하나는 뇌졸중위험이 높다는 점인데, 실제로 뇌졸중위험이  AF가 없는 사람대비 약 5배 높다. 또한 AF로 인한 뇌졸중은 다른 뇌졸중에 비해 더 심각한 경향이 있으며, 30일내 사망률은 24%, 1년내 사망위험은 50%로 알려져 있다. 


* 급성관상동맥증후군

급성관상동맥증후군(이하 ACS)은 심근의 혈액공급이 급성으로 저하되는 것을 의미하며, 심장마비라고 흔히 알려진 심근경색(MI)과 불안정형협심증(보통 휴식중 발생하는 급성의 중증 가슴통증)이 이에 포함된다. ACS는 미국에서 만 140만명, 유럽에서는  138만명의 환자가 있는 것으로 알려져 있다. ACS는 가장 흔한 심장질환인 관상동맥질환(이하 CAD)의 한종류다. 심장질환은 전세계 1위의 사망원인이다. WHO에 따르면 2012년에만 CAD로 인해  740만명이 사망했다. 


* 경피적관상동맥중재술

경피적관상동맥중재술(이하 PCI)은 관상동맥성형술로도 알려져 있으며, 협착된 관상동맥을 치료하는 것을 말한다. 심장마비가 왔을 때 응급으로 혈관성형술을 실시하기도 한다. 미국 CDC에 따르면 미국에서만 매년 약 50만건의 PCI가 진행된다고 알려져 있다.


* 엘리퀴스(Eliquis®)에 대해



엘리퀴스는 경구용혈액응고인자 Xa억제제로, 중요한 혈액응고단백질인 Xa인자를 억제하여 트롬빈생성과 혈액응고를 막아준다.  




엘리퀴스는 7건의  3상임상시험에서 나온 결과를 비롯한 효능 및 안전성 데이터에 기초해 국내에서 비판막성심방세동(NVAF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증위험을 감소시키는 용도,  고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 성인환자에서 정맥혈전 색전증의 예방용도, 심재성정맥 혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료용도,  초기치료 이후 심재성정맥혈전증(DVT) 및폐색전증(PE)의 재발위험을 감소시키는 용도로 승인받은 처방의약품이다. 엘리퀴스는 출혈위험을 증가시키며 잠재적으로 치명적인 출혈을 일으킬 수 있다. 


* BMS/화이자 협력에 대해

2007년 화이자와 브리스톨-마이어스스퀴브 (Bristol-Myers Squibb)는 브리스톨-마이어스스퀴브가 발견한 경구용 항응고제 연구신약인 아픽사반의 개발과 상용화를 위해 글로벌협력을 체결했다. 이같은 글로벌제휴를 통해 심혈관치료제 개발과 상용화분야에서 브리스톨-마이어스스퀴브가 오랫동안 쌓은 장점과 심혈관의약품분야에서 화이자가 보유하고 있는 글로벌차원의 규모와 전문성이 결합되고 있다.


References
1  Renato D. Lopes, et al. Antithrombotic Therapy after Acute Coronary Syndrome or PCI in Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2019 Mar 18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1817083. Accessed on 10th Apr. 2019.
2  Temporal trends in prevalence and antithrombotic treatment among Asians with atrial fibrillation undergoing percutaneous coronary intervention: A nationwide Korean population-based study. PLoS One. 2019 Jan 15;14(1):e0209593
3 대한부정맥학회,심방세동치료가이드라인, 2018
4  Kaatz S., Ahmad D., Spyropoulos AC, et al. Definition of clinically relevant non‐major bleeding in studies of anticoagulants in atrial fibrillation and venous thromboembolic disease in non‐surgical patients: communication from the SSC of the ISTH. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015;13(11):2119-26


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