- 2월 1일자로 프라닥사Ⓡ캡슐 투여 환자에서 ‘8시간 이상 지연할 수 없는 응급 수술/긴급 처치’ 및 ‘생명을 위협하거나 조절되지 않는 출혈’ 발생 등 항응고효과의 긴급 역전이 필요한 경우 급여 인정
한국베링거인겔하임 (대표: 스테판 월터)은 항응고제 프라닥사Ⓡ캡슐 (성분명:다비가트란에텍실레이트)의 역전제인 프락스바인드Ⓡ주사제 (성분명: 이다루시주맙)가 보건복지부의 ‘요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항(약제)’ 일부개정 고시에 따라 2019년 2월 1일자로 건강보험 급여가 적용된다고 밝혔다.
이번 보험급여 적용을 통해 프락스바인드Ⓡ주사제는 프라닥사Ⓡ캡슐 투여 환자에서 ▲8시간 이상 지연할 수 없는 응급 수술/긴급 처치, ▲생명을 위협하거나 조절되지 않는 출혈 (치명적 출혈, 증상이 있는 두개강 내 출혈, 5g/dL 이상의 헤모글로빈 감소 또는 4단위 이상의 혈액 또는 농축 적혈구 수혈을 요하는 출혈, 승압제 투약이 필요할 정도의 저혈압을 초래하는 출혈, 수술이 필요한 출혈) 발생과 같이 항응고효과의 긴급 역전이 필요한 경우 급여가 인정되며, 급여가 인정되는 투여횟수는 1회 (5g)까지다.
조절되지 않거나 생명을 위협하는 출혈 환자 (A군: 301명) 및 응급 수술 예정 환자 (B군: 202명)을 대상으로 프라닥사Ⓡ캡슐에 대한 프락스바인드Ⓡ주사제의 역전 효과를 조사하기 위한 다기관, 전향적, 공개 (open-label) 연구인 REVERSE-AD 임상연구 결과, 희석 트롬빈 시간 (diluted thrombin time, dTT) 및 에카린 응고 시간 (ecarin clotting time, ECT)으로 측정한 일차 평가 변수인 프락스바인드Ⓡ주사제 투여 후 4시간 이내의 프라닥사Ⓡ캡슐에 대한 역전율은 100%인 것으로 나타났다 (95% 신뢰구간, 100 to 100).
또한, REVERSE-AD 임상연구에서 조절되지 않거나 생명을 위협하는 출혈 환자군 가운데 24시간 이내에 완전 지혈을 보인 환자에서 프락스바인드Ⓡ주사제 투여 후 지혈까지 소요된 시간의 중앙값은 2.5시간 (95% 신뢰구간, 2.2 to 3.9), 응급 수술 예정 환자군 가운데 프락스바인드Ⓡ주사제 투여 후 예정된 수술을 시작하기까지 소요된 시간의 중앙값은 1.6시간으로 나타나 프락스바인드Ⓡ주사제는 투여 후 빠른 역전 효과를 보이는 것으로 나타났으며, 특히 프라닥사Ⓡ캡슐에 대한 프락스바인드Ⓡ주사제의 역전 효과는 나이, 성별, 신기능, 기저시점에서의 프라닥사Ⓡ캡슐 농도와 관계없이 발현되는 것으로 나타났다.2
가톨릭대학교 서울성모병원 순환기내과 오용석 교수는 “신규 경구용 항응고제 복용 환자는 언제나 생명과 관련된 출혈의 응급상황에 놓일 수 있으므로, 역전제에 대한 필요성은 늘 제기되어 왔다”며 “누구에게나 신속하게 항응고 효과를 역전시켜야 하는 위급한 상황이 발생할 수 있는 만큼, 이번 프락스바인드Ⓡ주사제 보험급여 적용은 의료진과 환자 모두가 보다 안심하고 프라닥사Ⓡ캡슐 치료를 이어가는데 있어 좋은 계기가 될 것”이라고 말했다.
한국베링거인겔하임 스테판 월터 사장은 “국내에서 최초이자 유일하게 허가된 신규 경구용 항응고제 역전제인 프락스바인드Ⓡ주사제가 보험급여 적용을 받게 돼 기쁘게 생각한다”며 “프라닥사Ⓡ캡슐 치료의 효능과 안전성에 대한 신뢰를 강화하는데 중요한 역할을 할 수 있을 것으로 기대하며, 베링거인겔하임은 앞으로도 보다 많은 국내 환자들에게 프라닥사와 프락스바인드 치료의 임상적 혜택을 제공할 수 있도록 최선을 다 할 것”이라고 말했다.
한편, 신규 경구용 항응고제 (non-vitamin K antagonist oral anticoagulant, NOAC)인 프라닥사Ⓡ캡슐의 역전제로 개발된 프락스바인드Ⓡ주사제는 인화 항체조각 (humanized antibody fragment 또는 Fab)의 일종으로, 프라닥사Ⓡ캡슐의 주성분인 다비가트란의 분자에만 결합해 혈액응고 기전에 지장을 주지 않으면서 항응고 효과를 효과적으로 중화시킨다. 프락스바인드Ⓡ주사제는 미국식품의약국 및 유럽위원회의 승인을 받은 최초의 신규 경구용 항응고제 역전제이며, 한국에서도 지난 2016년 3월 4일, 신규 경구용 항응고제 역전제 가운데 최초로 식품의약품안전처의 허가를 받았다.
* RE-VERSE AD임상연구에 대하여2
RE-VERSE AD임상연구는 조절되지 않거나 생명을 위협하는 출혈환자(A군: 301명) 및 응급수술예정환자 (B군: 202명)을 대상으로 프라닥사®캡슐에 대한 프락스바인드®주사제의 역전효과를 조사하기 위한 다기관, 전향적, 공개 (open-label) 연구다. RE-VERSE AD 임상연구의 일차평가변수는 희석트롬빈시간(diluted thrombin time, dTT) 및 에카린응고시간(ecarin clotting time, ECT)으로 측정한 프락스바인드® 주사제 투여후 4시간 이내의 프라닥사®캡슐에 대한 역전율이었다.
RE-VERSE AD 임상연구결과, 조절되지 않거나 생명을 위협하는 출혈환자 및 응급수술예정 환자에 대한 프락스바인드®주사제 투여후 4시간 이내의 프라닥사®캡슐에 대한 역전율은 100%인 것으로 나타났다.
또한, REVERSE-AD 임상연구에서 조절되지 않거나 생명을 위협하는 출혈환자군 가운데 24시간 이내에 완전지혈을 보인 환자에서 프락스바인드®주사제 투여후 지혈까지 소요된시간의 중앙값은 2.5시간(95% 신뢰구간, 2.2 to 3.9), 응급수술예정 환자군 가운데 프락스바인드®주사제 투여후 예정된 수술을 시작하기까지 소요된 시간의 중앙값은 1.6시간으로 나타나 프락스바인드®주사제는 투여후 빠른 역전효과를 보이는 것으로 나타났으며, 특히 프라닥사®캡슐에 대한 프락스바인드®주사제의 역전효과는 나이, 성별, 신기능, 기저시점에서의 프라닥사®캡슐 농도와 관계없이 발현되는 것으로 나타났다.
REVERSE-AD임상연구의 전체결과는 지난 2017년 8월, ‘뉴잉글랜드저널오브메디슨(New England Journal of Medicine)’에 게재되었다 - https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707278
* 프락스바인드®주사제 (성분명: 이다루시주맙)에 대하여2, 3, 4
프락스바인드®주사제는 인화항체조각 (humanized antibody fragment 또는 Fab)의 일종으로, 프라닥사®캡슐의 주성분인 다비가트란의 분자에만 결합해 혈액응고 기전에 지장을 주지 않으면서 항응고 효과를 효과적으로 중화시킨다.
프락스바인드®주사제는 미국, 유럽연합 및 한국에서 프라닥사®캡슐로 치료받는 환자를 대상으로 프라닥사®캡슐의 항응고 효과에 대한 역전이 필요할 때 사용을 허가받았다.
* 프라닥사®캡슐 (성분명: 다비가트란에텍실레이트)에 대하여
프라닥사®캡슐은 전세계적으로 허가된 모든 적응증에 대해 790만 환자년 (patient-year) 이상의 임상경험을 확보하고 있다. 프라닥사®캡슐은 전세계적으로 약 8년 이상 시판되어 왔으며, 100여개국 이상에서 허가됐다.6
현재 프라닥사®캡슐의 승인된 국내 적응증은 다음과 같다.7
- 비판막성심방세동(AF) 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험감소(110mg/150mg)
- 심재성정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 치료(110mg/150mg)
- 심재성정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)의 재발위험 감소 (110mg/150mg)
- 고관절 또는 슬관절치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방(110mg)
프라닥사®캡슐은 직접트롬빈억제제(direct thrombin inhibitor, DTI)로, 새로운 세대의 직접경구용항응고제중 처음으로 광범위하게 승인된 치료제며, 급성 및 만성의 혈전색전성 질환의 예방과 치료에 있어 높은 미충족의학적수요(unmet medical need)를 충족시키는 것을 목표로 한다.8,9,10 트롬빈은 혈전생성 과정의 핵심요소인데, 직접트롬빈억제제가 트롬빈의 활성을 특이적으로 차단함으로써 항혈전 효과를 나타낸다.8 다른 응고인자를 통해 가변적으로 작용하는 비타민 K 저해제와는 달리, 다비가트란은 약물간 상호작용의 잠재력이 낮고, 알려진 약물-음식 상호작용이 없어 정기적인 혈액응고모니터링이나 용량조절을 필요로하지 않으면서도 효과적이고 예측가능하며 일관된 항응고효과를 나타낸다.8,10
References
1. 보건복지부. 보건복지부고시제2019-21호.2019.01.30
2. Pollack C. V. et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Full Cohort Analysis. N Engl J Med 2017;377:431-441. available at: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1707278
3. Idarucizumab European Summary of Product Characteristics, 2016.
4. Idarucizumab US Prescribing Information 2015.
5. 식품의약품안전처프락스바인드®주사제제품상세정보
6. Boehringer Ingelheim, data on file.
7. 프라닥사®캡슐 제품설명서
8. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet. 2008;47(5):285–95.
9. Di Nisio M. et al. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med.2005;353:1028–40.
10. Stangier J. et al. Pharmacokinetic Profile of the Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in Healthy Volunteers and Patients Undergoing Total Hip Replacement. J ClinPharmacol. 2005;45:555–63.
