한국오노약품공업(대표이사: 키시 타카시)과 한국BMS제약(대표이사: 박혜선)은 지난 1월 9일 식도암 환자를 대상으로 진행한 3상 임상연구 ATTRACTION-3 탑라인(top-line) 결과, 옵디보가 항암화학요법 대비 유의하게 전체생존기간을 개선했다고 밝혔다. 아울러 옵디보-여보이 병용요법은 14일 유럽연합 집행위원회(EC, European Commission)로부터 신세포암 1차 치료에 대한 적응증을 승인 받았다. 

ATTRACTION-3 임상연구는 절제가 불가능한 진행성 또는 재발성 식도암 환자 중 플루오르피리미딘-백금 기반 항암화학요법 병용 치료가 어려운 환자를 대상으로 옵디보와 항암화학요법(도세탁셀 또는 파클리탁셀)을 비교 평가한 임상연구다. 연구 결과, 옵디보는 항암화학요법 대비 1차 유효성 평가지수(primary endpoint)인 전체생존기간(OS, overall survival)을 유의하게 연장시킨 것으로 나타났다. 옵디보는 이번 연구 결과를 통해, PD-L1 발현여부와 관계없이 절제가 불가능한 진행성 또는 재발성 식도암에서 통계적으로 유의하게 전체생존기간을 개선함을 처음으로 입증했다. 해당 연구 결과는 추후 학술 회의에서 발표될 예정이다.

옵디보는 식도암뿐 아니라 신세포암에서도 유의미한 연구 결과를 바탕으로 유럽에서 신세포암 1차 치료제로 허가 받았다. 14일 유럽연합 집행위원회(European Commission)가 ‘옵디보 3mg/kg(성분명: 니볼루맙)’와 저용량 ‘여보이 1mg/kg(성분명: 이필리무맙)’ 병용요법을 이전 치료 경험이 없는 중등도 및 고위험(Intermediate/Poor Risk)군 진행성 신세포암의 1차 치료에 사용하는 것에 승인했다. 이번 결정은 유럽 연합(EU)에서 면역항암제 병용요법이 이전 치료 경험이 없는 중등도 및 고위험 진행성 신세포암 환자들을 위해 승인된 첫 번째 사례이다.

이번 승인은 임상 3상 연구 CheckMate-214를 근거로 이루어졌다. 해당 연구의 계획적 중간 분석에서 옵디보와 저용량 여보이 병용요법은 수니티닙 대비 유의하게 전체생존기간 개선 효과를 입증해 해당 임상연구가 조기 종료된 바 있다. 연구 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 수니티닙 대비 사망 위험을 37% 감소시켰으며(위험비, Hazard Ratio (HR) 0.63; 99.8% 신뢰구간(CI): 0.44~0.89; p<0.0001 | 위험비 0.63은 사망 위험을 37% 낮춘 것을 의미), 생존 개선 혜택은 PD-L1 발현 여부와 관계없이 나타났다.  전체생존기간 중간값은 옵디보-여보이 병용투여군은 아직 도달하지 않았고(95% CI: 28.2~not estimable [NE]), 수니티닙 치료군은 25.9개월이었다.

또한 옵디보-여보이 병용요법군과 수니티닙군의 객관적 반응률(ORR)은 각각 41.6%(95% CI: 36.9~46.5; p<0.0001; n=177/425)과 26.5%(95% CI: 22.4~31.0; n=112/422)이었다. 반응기간 중간값의 경우 옵디보-여보이 병용요법은 도달하지 않았고(95% CI: 21.8~NE), 수니티닙은 18.2 개월이었다(95% CI: 14.8~NE). 또한, 본 임상에서 옵디보-여보이 병용요법은 수니티닙 대비 3,4 등급의 이상 반응 발현율이 더 낮은 것으로 나타났다(65% vs 76%). 

베르나르 에스쿠디에르(Bernard Escudier) 구스타프루시 연구소(Gustave Roussy) 비뇨생식기종양 전(前)위원장은 “현재 전이성 신세포암 환자가 2년 이상 생존하는 비율은 50% 미만이며 종양이 완전히 사라지는 완전 관해 사례도 거의 없다. 이는 신세포암 분야에서 새로운 치료제 개발이 필요하다는 것을 시사하는 것”이라며, “이번 승인을 통해 유럽 환자들에게 약 10%의 완전관해율 및 수니티닙 대비 뛰어난 전체생존 효과와 3/4등급의 부작용이 낮은 치료제를 제공할 수 있게 됐다”고 말했다. 

옵디보는 면역세포 표면상의 단백질 PD-1에 작용하는 anti PD-1 면역항암제이다. 옵디보는 현재 국내에서 7개 암종에 9개의 적응증을 가지고 있다. 

2015년 3월 20일 악성 흑색종 2차 치료제로 허가를 받은 후 2016년 4월 1일 국내 면역항암제로는 처음으로 PD-L1 발현여부와 관계없이 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 치료제로 허가 및 BRAFV600E 야생형인 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종 1차 치료제로 적응증이 추가됐다. 

2017년 8월 21일부터 이전 백금기반 화학요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 중 PD-L1 발현율이 10% 이상인 환자를 대상으로 옵디보의 건강보험 급여가 적용됐고 2018년 2월 5일부터 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 치료의 1차 치료제(1차 이상)로 건강보험 급여 적용을 받게 됐다. 2017년 8월 29일에는 신세포암, 방광암, 두경부암, 전형적 호지킨 림프종 적응증이 추가됐으며, 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종에 대한 옵디보와 여보이 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 2017년 9월 15일 BRAF 변이 여부에 관계없이 수술이 불가능하거나 전이성인 악성 흑색종에 대한 옵디보 단독요법으로 확대됐다. 

2018년 3월 23일, 이전 두 가지 이상의 항암화학요법 후에도 재발하거나 진행된 위 선암 또는 위식도 접합부 선암에 대한 적응증이 추가됐고, 자가조혈모세포이식(HSCT) 전 혹은 후에 브렌툭시맙 베도틴 투여에도 재발하거나 진행된 전형적 호지킨 림프종 치료제로 적응증이 확대됐다. 

지난해 10월 5일 이전 치료경험이 없는 중간 혹은 고위험 진행성 신세포암의 이필리무맙과 병용요법으로 적응증이 확대됐다. 한편, 옵디보는 아직 국내에서 식도암에 적응증을 갖고 있지 않다.

 

ATTRACTION-3(ONO-4538-24/CA209473)은 절제가 불가능한 진행성 또는 재발성 식도암환자중 이전에 플루오르피리미딘과-백금기반 항암화학병용요법 치료에 저항성 또는 불내약성을 보인 환자를 대상으로 항암화학요법(도세탁셀 또는 파클리탁셀) 대비 옵디보의 전체생존기간(OS) 연장효과와 안전성을 평가한 다국가, 다기관, 무작위, 오픈라벨 3상임상 연구다. 본 임상에 참가한 환자들은 질병이 진행되거나 심각한 부작용의 발생이 관찰될 때까지 옵디보 또는 항암화학요법(도세탁셀 또는 파클리탁셀)을 투여했으며, 옵디보는 1차유효성 평가지수인 전체생존기간이 항암화학요법 대비 우수한 것으로 평가됐다. 

 

CheckMate-214은 이전에 치료받은 적이 없는 진행성 신세포암 환자를 대상으로 옵디보 3mg/kg와 여보이 저용량(1mg/kg)의 병용요법과 수니티닙을 비교한 무작위, 오픈라벨 3상임상 연구다. 본임상에 참가한 중등도 및 고위험(Intermediate/Poor Risk)의 환자들중, 425명은 옵디보 3mg/kg+여보이 1mg/kg을 3주에 한번씩 총 4번 투여받은 뒤, 2주에 한번씩 옵디보 3mg/kg을 투여받았다. 대조군은 422명이 4주간 하루 한차례씩 투여받고, 2주간의 휴지기를 가진뒤 다시 치료를 시작했다. 옵디보-여보이 병용요법의 투약권고는 3주에 한번씩 총 4번 옵디보 3mg/kg과 여보이 1mg/kg를 각각 30분 이상 정맥주사한 후, 병이 진행되거나 주요한 독성이 나타날 때까지 2주에 한번씩 옵디보 240mg, 또는 4주에 한번씩 옵디보 480mg을 30분 이상 정맥주사를 하는 것이다. 본 임상연구의 1차 평가지표는 독립방사선검사위원회(Independent Radiographic Review Committee, IRRC)가 평가한 중등도 및 고위험군(Intermediate/Poor Risk) 환자대상 전체생존기간과 객관적반응율(완전반응(CR)+부분반응(PR))이였으며, PD-L1 발현여부와 관계없이 참여할 수 있었다.