면역항암치료 내성 극복할 수 있는 기반 마련해 암치료의 효과적 전략 제시
차의과학대학교 분당차병원(김재화 원장) 종양내과 김찬∙전홍재 교수, 이원석 박사 연구팀이 면역항암제(면역관문억제제)와 항암바이러스를 병용할 경우 항암치료효과가 높아지는 것을 확인했다.
이와 같은 성과는 면역항암치료의 걸림돌로 작용하던 내성을 극복할 수 있는 기반을 마련한 것이라는 점에서 의미가 크다.
연구팀은 전임상연구를 통해 항암바이러스와 면역항암제 PD-1 또는 CTLA-4를 병용할 경우 치료효과가 높아지는 것을 확인했다. 또 항암바이러스와 PD-1, CTLA-4 면역항암제를 삼중 병용투여하면, 일부 종양의 완전관해가 유도되며, 치료 후에도 항암면역효과가 장기간 지속되는 것을 확인했다.
이번 연구결과는 미국 암학회(AACR)의 국제학술지인 클리니컬 캔서 리서치(Clinical Cancer Research, IF 10.1999)에 게재됐다.
면역항함제는 전체 암환자의 30%에게 항암효과를 나타내지만, 나머지 70%의 환자에서는 잘 듣지 않아 이를 극복하기 위한 다양한 연구가 진행 중이다. 연구팀은 항암바이러스가 암세포를 파괴하고 우리 몸에 이로운 염증 반응을 유발한다는 점에 착안해 항암바이러스와 면역항암제 병용치료 연구를 진행했다.
연구팀은 신장암의 표준 치료인 PD1, CTLA4 면역관문억제제에 내성을 보이는 종양을 대상으로 연구를 진행했다. 항암바이러스를 면역 내성 종양에 투여하면, 바이러스가 암세포와 암혈관을 파괴시킬 뿐만 아니라, 종양 내부에 암세포를 살상하는 킬러 세포인 CD8양성 T세포의 증가를 유도했다. 이 과정에서 여러 면역 증강 유전자들의 발현이 증가했고 면역 내성 종양이 치료 반응을 보이기 시작했다. 이런 효과는 신장암, 간암, 대장암 등에서 일관되게 관찰됐다.
특히 항암바이러스와 2종의 면역관문억제제(PD1, CTLA4)를 삼중병용한 결과, 더욱 강력한 치료 효과를 보여 40%의 치료군에서 종양이 완전 소실됐다. 이러한 항암효과는 장기간 지속되어 삼중병용 치료군에서 대조군에 비해 평균 생존기간이 2.3배 증가했다.
연구 책임자인 김찬 교수는 “이번 전임상 연구결과를 통해 면역항암 치료내성을 극복할 수 있는 기반이 마련됐다”며 ”이 연구 결과를 바탕으로 현재 신장암 환자에서 항암바이러스와 면역관문억제제(PD1)의 임상시험을 진행하고 있고, 이러한 병용요법이 향후 효과적인 암치료 전략이 될 수 있을 것으로 전망한다“고 말했다.
이번 연구성과는 과학기술정보통신부•한국연구재단 기초연구사업(신진연구) 및 바이오‧의료기술개발사업의 지원으로 수행됐다.
면역관문억제제는 몸 속 면역세포가 암세포에 의해 기능이 억제되지 않도록 보호해 환자 스스로의 면역력을 키워주는 치료제다. 이미 여러 암종의 표준치료법으로 제시된 면역관문역제제는 이를 발견한 두 연구자가 올해 노벨 생리의학상을 수상하면서 더욱 주목받고 있다.
* 연구 주요내용 설명
◇ 연구의 주요내용
1. 연구의 필요성
○ 면역관문억제제 단독 요법은 이미 다양한 암환자 치료에 사용되고 있다. 이러한 면역관문억제제는 치료 반응이 좋은 30%의 환자에서 항암 효과를 보이지만, 치료 반응이 없는 70%의 환자에서는 치료 초기(대개 8주 이내)에 암이 진행한다는 문제점을 가지고 있다.
○ 더욱이 치료 반응을 보이는 30% 환자에서도 면역 억제 종양 미세환경으로 인해 극대화된 치료 효과를 얻어내고 있지 못하는 상황이다. 따라서 면역관문억제제 치료의 한계를 극복하기 위해 적절한 병용 파트너를 찾고자 하는 연구들이 전세계적으로 활발하게 이루어지고 있다.
2. 연구내용
○ 이 연구에서는 항암바이러스를 이용한 종양 미세환경의 리모델링을 통해 비염증성 종양을 염증성 종양으로의 전환시킴으로써 면역관문억제제에 대한 내성을 극복할 수 있는 새로운 병용 치료법을 제시하고자 했다.
○ 항암바이러스 또는 PD-1 면역관문억제제의 단독 투여에 비해 병용 투여가 종양 성장을 현저하게 억제하고, 종양 변연부 및 중심부로의 T 세포 침윤을 증가시킴을 확인하였다.
○ 신장암 모델에 항암바이러스를 종양내 투여 한 결과 초기(3일 이내)에 종양내 광범위한 바이러스 증식이 관찰되었고, 그와 동반되어 암혈관 붕괴 현상을 확인하였다. 그 다음 단계에서는 바이러스가 제거되면서(5일 이후), 신장암 조직 내에 수많은 종양 특이적 T 세포가 침윤되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 변화는 항암바이러스를 통해 종양 미세환경을 면역 치료에 효과적으로 반응할 수 있는 고면역원성 염증성 종양으로 전환할 수 있음을 보여준다 (그림 1).
○ 항암바이러스와 PD-1 및 CTLA-4 면역관문억제제의 삼중 병용 투여는 일부 종양의 완전 관해를 유도하였고, 이와 함께 장기간 치료 효과가 유지되어 전체 생존기간을 연장시켰다 (그림 2).
3. 연구성과/기대효과
○ 항암바이러스의 면역 증강 효과와 생물학적 특성 및 기전을 규명하였고, 기존의 면역관문억제제에 대한 내성을 극복할 수 있는 치료법을 개발함으로써 새로운 항암 면역 치료의 토대를 제시하였다.
○ 특히 항암바이러스를 이용한 종양 특이적 T 세포 침윤의 증가는 비염증성 종양 구조를 염증성으로 전환해 줄 수 있으므로, 향후 면역관문억제제 뿐만 아니라 다양한 항암 면역치료제의 파트너로 활용될 수 있음을 시사한다.
○ 이 연구의 결과를 바탕으로 항암바이러스와 면역관문억제제를 병용하는 제1b상 임상시험이 현재 진행 중이며, 향후 면역관문억제제의 치료 효능을 강화시키는 차세대 면역항암 치료법으로 이어질 것이다.
[그림설명]
(그림1) 항암바이러스와 면역관문억제제의 병용 투여 효과
면역치료 내성 종양에 항암바이러스 치료를 하면 종양 내 T세포가 증가할 뿐만 아니라 PD-1, PD-L1과 같은 면역관문 단백질의 발현이 증가한다. 여기에 PD-1 면역관문억제제를 동시에 투여하면 강력한 치료 반응을 보인다.
(그림2) 항암바이러스와 PD-1 및 CTLA-4 면역관문억제제의 삼중 병용 치료를 통한 항암 면역 반응 극대화
항암바이러스와 PD-1 및 CTLA-4 면역관문억제제를 삼중 병용 투여하면, 일부 종양이 완전 관해가 유도되며, 치료 후에도 항암 면역 효과가 장기간 지속된다. 특히 단독 투여 또는 이중 병용 투여에 비해, 삼중 병용 투여에서 전체 생존 기간이 유의하게 연장된다.
2. 연구 이야기
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
현재 다양한 암종에서 사용되는 면역관문억제제의 치료 반응을 얻기 위해서는 종양 항원이 효과적으로 제시되어 T세포 감작을 유발할 수 있는 염증성 종양이여야 한다. 하지만 대부분의 난치암은 항원 제시 및 T세포 감작이 잘 일어나지 않는 비염증성 종양일 뿐만 아니라 면역관문억제제에 의해 활성화된 T세포를 종양 내로 충분히 전달할 수 없었다. 따라서 면역억제 미세환경의 비염증성 종양을 면역지지 미세환경의 염증성 종양으로 리모델링하는 치료법 개발이 필요하였다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
비염증성 종양을 염증성 종양으로 전환하고, 면역관문억제제에 의해 활성화된 면역세포를 면역억제 환경으로부터 보호하는 방법에 대한 답을 찾는 것을 연구 목표로 하였다. 항암바이러스는 종양 미세환경 조절을 통해 종양 내 활성화된 T세포 침윤을 증가시킴으로써 종양 세포 사멸을 유도하였고, 면역관문억제제와의 병용 치료로 항암 면역 효과를 향상시켰다. 나아가 면역치료제를 추가한 삼중 병용 요법은 항암 면역 치료의 내성을 극복하는 치료법 개발의 기술적 토대를 마련하였다고 할 수 있다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
항암바이러스와 면역관문억제제들의 투여 방법 및 치료 일정의 최적화는 항암 면역 반응을 극대화하기 위해 매우 중요하다. 기존 논문들에서 다양한 방법과 일정으로 병용 치료를 진행하였고, 서로 상반된 결과들을 보고하기도 했다. 연구팀은 이미 알려진 병용 치료 방법뿐만 아니라 여러 조합의 투여 방법과 치료 일정들을 확인하여, 최적화된 병용 치료법을 선택할 수 있었다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
이번 연구 결과에서 항암바이러스를 이용하여 종양 미세환경을 리모델링하고 종양 내 T세포 침윤 및 활성의 증가시킴으로써, 면역관문억제제의 내성을 극복할 수 있는 기전을 확인하였다. 이러한 기전은 신장암에 국한되지 않고 기존의 면역 치료에 내성을 보이는 다양한 암종에 적용할 수 있으므로, 새로운 면역 항암 치료법으로서 가능성을 제시하였다고 할 수 있다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
이번 연구 결과를 바탕으로 신장암 환자에서 항암바이러스, 면역관문억제제(PD1)를 병용하는 1b상 임상시험이 진행 중이다. 그 결과를 통해 난치성 신장암 환자들에게 직접 적용되길 기대한다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
이 연구 결과를 기반으로 면역관문억제제를 포함한 기존 면역 치료제에 내성을 나타내는 다른 암종에서도 효과적일 수 있는 새로운 면역항암 신약을 개발하려 한다.
3. 연구자 이야기
<김찬 교수, 교신저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 차의과학대학교 분당차병원 종양내과
2. 학력
○ 2005년 연세대학교 의학과 학사
○ 2009년 연세대학교 내과학 석사
○ 2013년 한국과학기술원(KAIST) 종양학 박사
3. 경력사항
○ 2006 ~ 2010 연세대학교 세브란스병원 내과 전공의
○ 2010 ~ 2013 한국과학기술원(KAIST) 전문연구요원
○ 2013 ~ 2014 한국과학기술원(KAIST) 자연과학연구소 박사후 연구원
○ 2014 ~ 2015 연세대학교 세브란스병원 종양내과 임상강사
○ 2015 ~ 2015 연세대학교 의과대학 종양내과 임상연구조교수
○ 2015 ~ 현재 차의과학대학교 분당차병원 종양내과 조교수
○ 2009년 대한위암학회 우수연구상
○ 2010년 제10회 대한암학회 우수연구자상
○ 2014년 제24회 분쉬의학상 젊은의학자상
4. 전문분야 정보
○ 대장암, 비뇨기암의 표적치료, 종양 면역치료
5. 연구지원 정보
○ 2016 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 기초연구사업(신진연구)
○ 2016 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오•의료기술개발사업
<전홍재 교수, 제1저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 차의과학대학교 분당차병원 종양내과
2. 학력
○ 2005년 연세대학교 의학과 학사
○ 2018년 연세대학교 종양학 박사
3. 경력사항
○ 2006 ~ 2010 연세대학교 세브란스병원 내과 전공의
○ 2013 ~ 2014 연세대학교 세브란스병원 종양내과 임상강사
○ 2014 ~ 2015 연세대학교 의과대학 종양내과 임상연구조교수
○ 2015 ~ 현재 차의과학대학교 분당차병원 종양내과 조교수
○ 2014년 제9회 항암요법연구회 Methodology Workshop 우수연구자상
○ 2016년 한국암학술재단 우수연구자상
4. 전문분야 정보
○ 위암, 간담췌암의 표적치료, 종양면역치료
5. 연구지원 정보
○ 2016 ~ 현재 과학기술정보통신부‧한국연구재단 바이오•의료기술개발사업
<이원석 박사, 제1저자>
1. 인적사항
○ 소 속 : 차의과학대학교
○ 전 화 : 031-881-7969
○ e-mail : weekend0208@gmail.com
2. 학력
○ 2014년 연세대학교 의과학 박사
3. 경력사항
○ 2014 ~ 2016 연세대학교 세브란스병원/송담암연구센터 박사후 연구원
○ 2016 ~ 현재 차의과학대학교 박사후 연구원
4. 전문분야 정보
○ 종양면역치료 (종양 미세환경 리모델링 연구)
