• 만성 심부전 치료제 엔트레스토, 랜드마크 임상연구 통해 표준 치료제 에날라프릴 대비 월등한 효과 확인; 심부전 중증도와 예후 확인 바이오마커의 크고 빠른 감소1
• 급성 심부전으로 입원 후 안정화된 심박출률 감소 심부전 환자2,3에서 엔트레스토 복용 후 8주 간 에날라프릴과 비교하여 사전 정의된 중증 복합적 위험이 46% 감소. 이는 주로 사망률과 심부전으로 인한 재입원률 감소에서 기인함1
• 저혈압, 고칼륨혈증, 신장 합병증, 혈관 부종 위험 비율 등에서 에날라프릴과 유사한 안전성과 내약성 보여1
노바티스가 자사의 만성 심부전 치료제 엔트레스토®(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)가 급성 심부전으로 입원 후 안정화된 심박출률이 저하된 심부전 환자에서 에날라프릴(Enalapril) 대비 월등한 치료 이점을 보인다는 PIONEER-HF 연구 결과를 발표했다. 1
해당 결과는 11월 10일부터 12일까지 미국 시카고에서 열린 미국심장협회(American Heart Association, AHA) 연례학술대회에서 발표됐으며, 발표와 동시에 세계적인 의료 학술지인 ‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(The New England Journal of Medicine)에 게재됐다.
PIONEER-HF 연구 결과, 엔트레스토 치료 환자는 4주 및 8주 시점에 심부전 중증도 평가와 예후 평가에 사용되는 바이오마커인 NT-proBNP 수치(시간 평균, 1차 유효성 평가 기준)가 에날라프릴 대비 29% 감소했다. (95% CI: 0.63, 0.81; P<0.0001) 1, 4 NT-proBNP의 유의한 감소는 치료 시작 1주 후부터 확인됐으며, 급성 심부전으로 입원하여 안정화 후 심박출률 감소 심부전을 새롭게 진단 받은 환자, ACEi/ARB 치료 경험이 없는 환자, 아프리카계 미국인 등 다양한 심박출률 감소 환자군에서 일관되게 나타났다. 1
또 사전 정의된 PIONEER-HF의 탐색적 분석 결과, 엔트레스토 치료 환자는 8주 동안 에날라프릴 대비 사망, 심부전 재입원(입원 기간 24시간 초과), 좌심실 보조장치 삽입 또는 심장 이식 등록 필요 등의 복합 위험이 46% 감소했다. 1 해당 결과는 주로 엔트레스토 치료 환자 중 사망 혹은 심부전으로 인한 재입원 감소로 확인됐으며, 안전성에 문제가 될 만한 새로운 결과는 없었다. 1
예일대 의과대학 심장학과 교수이자 PIONEER-HF의 주요 연구자인 에릭 벨라스케스(Eric Velazquez) 박사는 “이번 랜드마크 연구 결과는 급성 심부전으로 입원한 환자 치료의 기본적인 접근 방식에 대한 새로운 근거를 제시한다”며, “PIONEER-HF 연구 결과에 따라 혈역학적으로 안정되고, 낮은 박출량이 확인된 심부전 환자는 신경 호르몬 활성과 심부전으로 인한 재입원 위험을 감소 시키기 위해 즉시 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄) 치료를 시작해야 함을 확인했다”고 말했다.
노바티스 제약사업부문 최고의학책임자 및 글로벌 의학부 대표인 슈리람 애러드하이(Shreeram Aradhye) 박사는 “PIONEER-HF 연구를 통해 급성 심부전으로 입원 후 안정화된 심박출률 감소 심부전 환자에서 유의한 바이오마커 감소를 통해 엔트레스토의 치료 안전성과 이점을 재확인했다”며, “심부전으로 외래 방문한 환자에서 심혈관 사망 및 심부전으로 인한 입원에서 엔트레스토의 월등한 효과를 확인한 PARADIGH-HF 연구 결과 이후, 입원 및 외래 환경 모두에서 엔트레스토의 이점을 검증하는 근거가 추가 확보됐다. 엔트레스토의 연구 개발 프로그램을 통해 심박출률 감소 환자를 위한 표준 치료제로서 엔트레스토의 가능성을 지속적으로 확인하고 있다”고 덧붙였다.
질환 악화로 입원이 필요한 심부전 환자는 단기간의 사망 또는 재입원 위험이 높다. 3,4 PIONEER-HF 연구를 통해 해당 환자군에서 엔트레스토 내약성이 에날라프릴과 유사하며, 이들이 안정화된 직후 안전하게 치료를 시작할 수 있음이 입증됐다. 1 저혈압, 고칼륨혈증, 신장 합병증 비율은 유사했으며, 혈관부종 위험 역시 높지 않았다. 1 안전성 프로파일은 PARADIGM-HF에서 확인된 것과 유사했으며, 안전성에 문제가 될 만한 새로운 결과는 없었다. 1, 6 이번 결과는 지난 8월 유럽심장학회에서 발표된 급성 심부전으로 입원한 심박출률 감소 심부전 환자에서 안정화된 직후 조기에 안전하게 사용 할 수 있다는 TRANSITION 연구와 더불어 추가적으로 확보된 데이터다. 7, 8
연세대학교 세브란스병원 심장내과 강석민 교수는 “급성 심부전 발생 후 몇 주 간 환자의 상태는 매우 위중해 재입원과 사망 위험이 상당히 높아진다. 급성 심부전 환자의 상태가 안정화 된 직후 엔트레스토 사용이 심부전 환자의 이러한 복합적 위험 변수를 에날라프릴 대비 유의하게 낮춰 준다는 이번 PIONEER 연구의 결과는 잦은 입원을 반복하는 심부전 환자를 치료하는 의료진들의 큰 주목을 받을 것으로 기대한다”고 말했다.
한편 엔트레스토는 좌심실 수축 기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class II-IV)의 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험 감소하는 치료제로 허가 받았다. 5
* PIONEER-HF에 대하여
PIONEER-HF는 전향적, 다기관, 이중맹검, 무작위, 위약 통제 연구로 급성심부전으로 입원한 후 안정화된 심박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 엔트레스토를 입원 치료제로 사용 시 안전성 및 내약성, 유효성을 에날라프릴과 비교 평가한 연구다. 1, 9
연구 대상은 18세 이상, 박출량 40% 이하, NT-proBNP 1600 pg/mL 이상 또는 BNP가 400 pg/mL 이상인 환자로 진료 기간이나 ACEi 또는 ARB로 치료 받은 기간은 제한을 두지 않았다. 1, 9
연구에 참여한 총 881명의 환자의 평균 나이는 61세며, 이들은 무작위로 나눠진 후 안정화 이후 엔트레스토 또는 에날라프릴을 1일 2회 투여 받았다. 1, 9 환자들은 입원 동안 초기 증상 발현 이후 24시간 후, 최대 10일 이내 검사를 받을 수 있었으며, 이들은 모두 SBP 기반 알고리즘에 따라 최대 허용 용량까지 치료 최적화라는 목표 하에 치료 받았다. 1, 9 연구에 참여한 환자의 대부분은 남성이었으며(약 72%), 환자의 절반은 BMI가 30 kg/m2 를 초과했다. 1, 9 또한 환자의 1/3 이상(36%)은 아프리카계 미국인이었으며, 환자의 약 34%는 신규 진단, 약 50%는 입원 당시 ACEi/ARB 치료를 받지 않은 상태였다. 1, 9
1차 유효성 평가 변수는 4주 및 8주 시점에 확인한 NT-proBNP의 변화(시간 평균)였다. 1,9 엔트레스토 치료 환자는 시간 평균 NT-proBNP가 베이스라인 대비 47% 감소한 반면 에날라프릴군은 25% 감소에 그쳐, 엔트레스토가 ACE 억제제 대비 29% 더 감소했다. (95% CI: 0.63, 0.81; P<0.0001)1 NT-proBNP의 유의한 감소는 빠른 경우 치료 시작 1주 후 확인됐으며, 0.5% 이상의 빈도로 발생한 중증 이상반응 비율은 두 치료군이 유사했다. 1
안전성 및 내약성 분석:
• 두 치료군간 저혈압 증상은 유사한 수준이었으며, (에날라프릴 12.7%, 엔트레스토 15.0%; RR: 1.18; 95% CI: 0.85, 1.64) 낮은 BP와 관련된 이상반응은 두 그룹이 유사했다. 1
• 고칼륨혈증은 두 그룹이 유사했다. (에날라프릴 9.3% vs. 엔트레스토 11.6% RR: 1.25; 95% CI: 0.84, 1.84) 1
• 신장 관련 이상반응 역시 두 그룹이 유사했다. (에날라프릴 n= 75, 엔트레스토 n=75, RR: 1.00; CI: 0.75, 1.34) 1
• 혈관부종 판정 사례는 에날라프릴군에서 6건 (모두 흑인), 엔트레스토군에서 1건 (백인)이었다. 1
• 환자의 약 60%가 6주 이내 엔트레스토를 최대 허용 용량까지 증량할 수 있었다. 1
사전 정의된 PIONEER-HF의 탐색적 분석 결과, 엔트레스토 치료 환자는 8주 동안 사망, 심부전 재입원(입원 기간 24시간 초과), 좌심실 보조장치 삽입 또는 심장 이식 등록 필요 등의 복합 위험이 발생한 환자는 엔트레스토군이 41명(9.3%), 에날라프릴군이 74명(16.8%)이었다. (HR 0.54, 95% CI 0.37–0.79; p=0.001) 1 주요 이점은 엔트레스토 치료 환자의 사망 및 재입원 감소로, 8주간의 추적 관찰 기간 중 이러한 임상 사건의 예방을 위해 치료가 필요한 환자는 13명이었다. 1
* NT-proBNP에 대하여
NT-proBNP 는 심부전 중증도 평가와 예후 결정에 일반적으로 사용되는 바이오마커다. 4 NT-proBNP 수치는 심부전 환자의 심근세포가 신전과 같은 부하를 받을 때 증가한다. 4 연구 결과에 따르면, NT-proBNP가 증가한 심부전 환자는 심혈관계 사건으로 인한 사망이나 심부전으로 인한 입원 위험이 높아지며, 심부전 환자의 NT-proBNP 감소는 이러한 부정적 임상 경과의 위험 감소와 관련이 있다. 4 엔트레스토는 PIONEER-HF와 PARADIGM-HF 연구를 통해 에날라프릴 대비 혈장 NT-proBNP를 감소시키는 것으로 나타났다. 1,6
* 엔트레스토(Entresto)에 대하여
엔트레스토(성분명: 사쿠비트릴발사르탄나트륨염수화물, 임상약물명: LCZ696)는 기능이 저하된 심장의 부담을 감소시키는 ARNI(Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibior)계열 약제다. 1일 2회 복용하는 정제로 심장의 신경호르몬계(NP계)에 작용해 신체의 보호기전을 강화하는 동시에 안지오텐신 II 수용체를 차단하는 이중 기전의 치료제다.10, 11, 12
엔트레스토(효능 효과) 만성 심부전: 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자(NYHA class II-IV)에서 심혈관 질환으로한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소. 이 약은 안지오텐신 수용체 길항제(ARB) 또는 안지오텐신전환효소 (ACE) 억제제를 대신하여 다른 심부전 치료제와 병용하여 투여한다
엔트레스토는 심박출률 감소를 보이는 심부전 환자(HFrEF) 총 8,442명을 대상으로 진행한 패러다임-HF(PARADIGM-HF) 연구에서 ACE 억제제인 에날라프릴(enalapril) 대비 다음과 같은 연구 결과를 보였다.6, 10, 13
o 심혈관계 질환으로 인한 사망 20% 감소(HR 0.80, 95% CI 0.71-0.89. p<0.001)6
o 심부전으로 인한 첫 입원률 21% 감소(HR 0.79, 95% CI 0.71-0.89. p<0.001)6
o 모든 원인에 의한 사망 16% 감소(HR 0.84, 95% CI, 0.76-0.93. p<0.001)6,∆
결과적으로 엔트레스토는 심혈관계 질환 사망률 또는 심부전으로 인한 첫 입원률을 모두 반영한 1차 유효성 평가 변수에서 전반적인 위험을 20% 감소시킨 것으로 나타났다. (p<0.001)6
엔트레스토 복용군은 에날라프릴 복용군보다 이상반응으로 인한 시험약물 복용 중단이 적었다. (LCZ696 10.7% vs Enalapril 12.3%, p=0.03) 에날라프릴 복용군 대비 엔트레스토 복용군에서 저혈압과 비중증 혈관 부종은 더 나타났지만 신손상, 고칼륨혈증, 기침은 더 적게 나타났다. 6
∆2차 유효성 평가 변수
* 심부전 및 입원에 대하여
심부전은 심장이 기능을 제대로 하지 못해 체내 대사에 필요한 충분한 양의 혈액을 공급하지 못하는 상태를 말한다. 심장에 영향을 주는 심근경색, 고혈압 등 심장에 영향을 주는 다양한 심장 관련 질환의 마지막 단계에서 발생한다. 14 심부전은 매우 위중한 질환으로, 전 세계적인 공중 보건 문제로 대두되고 있으며, 65세 이상의 입원의 주요 원인이다. 15,16 전세계적으로 2,600만명의 심부전 환자17 중 83%는 급성 심부전으로 인해 적어도 한 번은 입원을 경험하며, 43%는 적어도 4번 이상 입원을 경험한다.18 심부전은 2013년 기준, 전 세계적으로 매년 1,080억 달러의 직∙간접 의료비용을 발생시키며, 사회경제적 부담을 증가시키고 있다.19
* 노바티스(Novartis)에 대하여
스위스 바젤에 본사를 두고 있는 노바티스(www.novartis.com)는 혁신전문의약품, 안과, 바이오시밀러, 제네릭의약품 부문에서 업계를 선도하는 우수한 제품 포트폴리오를 구축하여 사회와 환자들이 필요로 하는 혁신적인 헬스케어 솔루션을 제공하고 있다.
2017년 총 매출은 미화 491억 달러이며, 이 중 R&D에 투자한 금액은 약 90억 달러에 달한다. 전 세계 155개국에서 노바티스의 제품이 판매되고 있으며, 노바티스 전체 임직원은 약 12만 6천 여 명이다.
* 한국노바티스(Novartis Korea)에 대하여
세계적인 제약•바이오 기업 노바티스의 자회사인 한국노바티스(www.novartis.co.kr)는 제네릭사업부인 한국산도스와 안과사업부인 한국알콘을 포함해 약 700 여 명의 직원을 두고 있다.
한국노바티스는 지난 10년 간 약 200 여 건의 임상시험을 진행하며 국내 R&D투자에 적극적으로 나서고 있으며, 환우 및 가족 정서 지원 프로그램인 ‘치유(CHEER YOU)’ 캠페인, 환우의 사회 복귀 지원 프로그램 ‘이음’, 여성 암환자 지원 프로그램인 ‘가화맘사성’과 매년 전 직원이 자원봉사활동에 참여하는 ‘지역 봉사의 날’ 행사 등 다양한 사회공헌활동을 진행해오고 있다.
References
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