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오페브Ⓡ의 새로운 임상연구 결과 발표

INSTAGE 임상연구 결과 ‘뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨’ 지에 게재

베링거인겔하임, 진행성 특발성폐섬유증 환자에 대해
INSTAGE 임상연구, 기존 임상연구에서 주로 제외됐던 중증의 가스교환 장애 환자 포함
진행성 특발성폐섬유증 환자에 대한 닌테다닙의 효능 및 안전성 프로파일, 상대적으로 질환이 덜 진행된 환자를 대상으로 한 기존 연구 결과와 일관된 것으로 나타나
실데나필+닌테다닙 병용요법, 닌테다닙 단독요법 대비 유의한 혜택 제공하지 않는 것으로 나타나



베링거인겔하임은 오페브(성분명: 닌테다닙)의 INSTAGE 임상연구의 결과가 지난 9월 15일부터 19일까지 프랑스 파리에서 개최된 유럽호흡기학회 연례학술대회(2018 European Respiratory Society Congress)에서 발표됐으며, 해당 연구 결과가 뉴 잉글랜드 저널 오브 메디슨(New England Journal of Medicine)지에 게재됐다고 밝혔다.1

INSTAGE 임상연구는 그 동안 데이터가 제한적이었던 중증의 가스교환 장애를 가지고 있는 특발성폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 환자에 대한 임상 데이터를 제공하는 연구로, INSTAGE 임상연구에서 관찰된 닌테다닙의 효능 및 안전성 프로파일은 상대적으로 질환이 덜 진행된 환자를 대상으로 한 INPULSIS 및 TOMORROW 임상연구에서 관찰된 효능 및 안전성 프로파일과 일관된 것으로 나타났다.

INSTAGE 임상연구는 닌테다닙 단독요법 대비 실데나필+닌테다닙 병용요법의 효능 및 안전성을 조사하기 위해 수행된 무작위배정, 이중눈가림, 평행군 임상연구로, 특히 기존의 임상연구에서 대부분 제외되었던 중증의 가스교환 장애[일산화탄소확산능력(DLco) 정상예측치의 35% 이하]를 가지고 있는 특발성폐섬유증 환자를 대상으로 하고 있어 중요한 임상적 시사점을 제공하는 것으로 평가되고 있다.

INSTAGE 임상연구 결과, 실데나필+닌테다닙 병용요법은 닌테다닙 단독요법에 비해 연구의 1차 평가변수였던 기저시점 대비 연구 12주 시점에서의 SGRQ(St. George’s Respiratory Questionnaire) 점수의 변화에 있어 유의한 개선을 보이지 못한 것으로 나타났다.

또한, 닌테다닙 단독요법 치료군의 기저시점 대비 연구 12주 및 24주 시점에서의 강제호기량(forced vital capacity, FVC)의 변화는 각각 -25.5mL 및 -58.2mL였으며, 이는 제3상 INPULSIS 임상연구에서 관찰된 강제호기량 변화와 매우 일관되었다.

INSTAGE 임상연구의 책임 연구자인 마틴 콜브(Martin Kolb) 교수는 “INSTAGE 임상연구는 중증의 가스교환 장애를 가지고 있는 특발성폐섬유증 환자에 있어 닌테다닙의 사용에 대한 임상적 시사점을 제공한다는데 큰 의미가 있다”며 “INSTAGE 임상연구에서 닌테다닙 단독요법 치료를 받은 환자들의 강제호기량 변화는 기존의 INPULSIS 임상연구에서 닌테다닙 치료를 받은 환자들에서 관찰된 변화와 매우 일관되었다”고 말했다.

이어 마틴 콜브 교수는 “이러한 결과는 닌테다닙이 질환이 더욱 진행된 특발성폐섬유증 환자에서도 상대적으로 질환이 덜 진행된 특발성폐섬유증 환자에서와 동일하게 폐기능 감소를 지연시키는 효과를 제공할 수 있다는 것을 시사한다”며 “더욱이 이처럼 중증의 환자에서 관찰된 이상반응이 상대적으로 경증의 환자에서 관찰된 이상반응과 다르지 않았다는 것 또한 안심할 수 있는 결과”라고 말했다.

실제 INSTAGE 임상연구 결과, 중증의 가스교환 장애를 가지고 있는 환자에서 닌테다닙의 안전성 및 내약성 프로파일은 상대적으로 질환이 덜 진행된 환자들을 대상으로 하는 기존의 임상연구들에서 관찰된 안전성 및 내약성 프로파일과 일관되었다.

또한, 가장 흔한 이상반응은 설사였으며, 새로운 안전성 신호는 발견되지 않았다.1 이상반응을 관리하기 위해 닌테다닙 용량을 감량하거나 중단한 환자의 비율, 또는 이상반응으로 인해 닌테다닙 투여를 조기에 중단한 환자의 비율 역시 INPULSIS 임상연구에서의 비율과 유사한 것으로 나타났다.

베링거인겔하임 의학부 호흡기 치료제 부문 책임자 수잔 스토와서(Susanne Stowasser) 박사는 “그 동안 중증의 가스교환 장애를 가지고 있는 환자에 대한 닌테다닙을 포함하는 특발성폐섬유증 치료제의 효능 및 안전성 데이터는 매우 제한적이었기 때문에 INSTAGE 임상연구의 결과는 특히 중요하다”며 “INSTAGE 임상연구의 결과는 보다 넓은 범주의 특발성폐섬유증 환자에 대한 닌테다닙의 사용을 지지하는 결과”라고 말했다. 



* INSTAGE 임상연구에 대하여

기존의 STEP-IPF 임상연구의 결과는 실데나필+닌테다닙 병용요법이 일산화탄소 확산능력(DLco)이 매우 감소한 특발성 폐섬유증 환자들에 있어 산소공급, 일산화탄소 확산능력으로 측정되는 가스교환, 증상 및 삶의 질 등에 있어 혜택을 제공할 수 있다는 점을 시사한 바 있다.1, 9

뒤이어 진행된 INSTAGE 임상연구는 무작위배정, 이중눈가림, 평행군 임상연구로, 13개국에서 274명의중증의 가스교환장애[일산화탄소확산능력(DLco) 정상예측치의 35% 이하]를 가지고 있는 특발성 폐섬유증 환자를 대상으로 진행되었다. 환자들은 동일한 비율(1:1)로 닌테다닙 150mg 1일 2회복용 + 실데나필 20mg 1일 3회복용투여군(n=137), 또는 닌테다닙150mg 1일 2회복용 + 위약투여군(n=136)으로 배정되었으며, 연구는 24주간 진행되었다. 

연구의 1차 평가변수는 기저시점대비연구 12주 시점에서의 SGRQ(St. George’s Respiratory Questionnaire) 점수의 변화였다. 연구의 2차 평가변수는 기저시점대비연구 24주시점에서의 SGRQ 점수의 변화, 기저시점대비연구 12주 및 24주 시점에서의 UCSD-SOBQ(University of California San Diego Shortness of Breath Questionnaire) 점수의 변화 및 기저시점으로부터 연구 24주시점까지의 투여중 중대한 이상반응이 발생한 환자의 비율이었다.

사전에 정의된 유효성평가변수는 기저시점대비연구 12주 및 24주시점에서의 EQ-5D 점수(범위: 0-100점), 강제호기량(FVC), 산소포화도(SpO2), 일산화탄소확산능력(DLco)의 변화, 기저시점대비연구 24주시점에서의 뇌성나트륨이뇨펩타이드(brain natriuretic peptide, BNP) 수치의 변화, 강제호기량 절대값이 정상예측치의 5% 이상감소, 또는 사망하기까지의 시간, 강제호기량 상대값이 정상예측치의 10% 이상감소, 또는 사망하기까지의 시간, 일산화탄소확산능력 상대값이 정상예측치의 15% 이상감소, 또는 급성악화가 발생하기까지의 시간 및 모든 원인에 의한 사망 등이 포함되었다.1


오페브® (성분명: 닌테다닙)에 대하여

오페브®연질캡슐(닌테다닙에실산염)은 희귀성폐질환인 특발성폐섬유증의 치료를 위해 승인되었으며,연간 폐기능감소율에 의해 측정된 질환의 진행을 늦추는 효과를 나타냈다.10 

닌테다닙은 국제가이드라인에 의해 특발성폐섬유증 환자에 사용하도록 허가 및 권고되는 유일한 약물치료제로, 질환의 진행을 늦추는 두개의 항섬유화제제중 하나다.11 또한, 전신경화증 연관 간질성 폐질환(systemic sclerosis associated interstitial lung disease, SSc-ILD) 및 기타형태의 만성진행성섬유화간질성 폐질환(progressing fibrosing interstitial lung disease, PF-ILD) 환자에 있어 닌테다닙의 연구또한 진행중이다.12, 13


References
1. Kolb M, Raghu G, Athol U, et al. Nintedanib plus Sildenafil in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2018.DOI: 10.1056/NEJMoa1811737
2. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2071–82
3. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;365:1079–87
4. Richeldi L, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: combined evidence from the TOMORROW and INPULSIS® trials. Respir Med. 2016 Apr;113:74-9
5. Ley B, et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:431–440
6. Nalysnyk L, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev. 2012;21:355–361
7. Data on file. Boehringer Ingelheim. Worldwide prevalence 2016
8. NHLBI, NIH. What Is Idiopathic Pulmonary Fibrosis? Accessed at: www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/ipf/ Accessed August 2018
9. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network, Zisman DA, Schwarz M, et al. A controlled trial of sildenafil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2010;363:620–8
10. OFEV® Summary of Product Characteristics-July 2017. Boehringer Ingelheim International GmbH
11. Raghu G, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:788–824
12. SENSCISTM trial. Clinical trial: A trial to compare nintedanib with placebo for patients with scleroderma related lung fibrosis. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02597933 (last accessed August 2018)
13. INBUILD® trial. Clinical trial: Efficacy and safety of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02999178 (last accessed August 2018)
 



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