What is Optimal Treatment for ACS Patients

연자: 고대안암병원 홍순준 교수

ACS 환자 치료에서 clopidogrel은 aspirin + clopidogrel (600 mg(LD), 150 mg(MD)), aspirin + clopidogrel (300 mg(LD), 75 mg(MD)) + cilostazol (100 mg BID), 새로 prasugrel 등이 나오면서, aspirin + prasugrel (60 mg (LD), 10 mg (MD)), aspirin + ticagrelor (180 mg (LD), 90 mg BID) 등 다양해졌다. 

Prasugrel

Prasugrel 60 mg/10 mg 요법의 경우 혈소판 응집 억제(IPA) 작용이 매우 빨라 clopidogrel 600 mg/75 mg, clopidogrel 300 mg/75 mg 투여 3시간 후 얻을 수 있는 효과를 30분 정도에 얻을 수 있는 강력한 효과를 갖고 있으며, 억제 효과도 더 크다. 

TRITON-TIMI38 연구는 PCI가 예정된 ACS 환자를 대상으로 clopidogrel과 prasugrel의 효과를 비교하였다. 1차 효능 평가 지표는 심혈관 사망, 비치명적 MI, 비치명적 뇌졸중의 복합점으로 하였다. 연구 결과 prasugrel은 1차 평가 지표인 심혈관 사망/MI/뇌졸중의 위험을 19% 감소시켰으나, 출혈의 위험을 32% 증가시켰다. Prasugrel은 clopidogrel 대비 스텐트 혈전증을 52% 감소시켰다. 하위분석 결과 TIA가 없는 환자, 75세 미만, 60 kg 이상인 군에서 특히 출혈의 위험에 있어 prasugrel의 이점이 있었다.  이렇게 반응이 좋았던 군에서 core clinical cohort 분석을 실시한 결과 심혈관 사망/MI/뇌졸중의 위험을 26% 감소시켰으며, 출혈의 위험에 있어서는 두 군간의 차이가 없었다<그림 1>. STEMI 환자에서는 심혈관 사망/MI/뇌졸중의 위험 21% 감소, 출혈의 위험은 두 군간의 차이가 없었다. 당뇨병 환자에서는 prasugrel이 심혈관 사망/MI/뇌졸중의 위험을 30% 더 감소시켰고, 출혈의 위험은 두 군간의 차이가 없었다. 

Ticagrelor

PLATO 연구는 NSTE-ACS STEMI 환자를 대상으로 clopidogrel과 ticagrelor를 비교하였고, 심혈관 사망/MI/뇌졸중을 1차 평가 지표, 총 주요 출혈을 1차 안전성 평가 지표로 하였다. 연구 결과 ticagrelor은 clopidogrel에 비해 심혈관 사망/MI/뇌졸중의 위험을 16% 감소시켰다. 특히, 2차 평가 지표인 MI의 위험은 16%, 심혈관 사망은 21% 감소시켰다. 1차 안전성 평가 지표인 주요 출혈에서는 차이가 없었다. 앞선 연구와 달리 STEMI 환자나 당뇨병 환자에서 추가적인 이점은 없었다. DES 환자를 따로 분석했을 대도 두 군간의 차이가 없었다. 

PLATO 연구에는 여러 나라가 참여했는데, 특히 헝가리와 폴란드에서 많은 환자들이 참여하였고, 좋은 결과를 보였다. 

출혈과 관련하여 CABG PLATO와 CABG TIMI 출혈의 경우 두 약물군간의 차이가 없었지만, non-CABG PLATO, non-CABG TIMI 출혈의 경우 ticagrelor가 clopidogrel에 비해 출혈이 높게 나타났다. 

가이드라인에서는 출혈을 보고할 때 전체, CABG 관련 출혈, non-CABG 관련 출혈을 분리해서 보고하는 것이 중요하다고 언급하고 있다. 

Ticagrelor의 경우 clopidogrel과 비교해 시간이 지날수록 소화불량 사건이 더 크게 증가하였다(p〈0.001). 

항혈전제 세가지를 비교한 표이다<그림 2>. Ticagrelor의 경우 clopidogrel이나 prasugrel과 달리 1일 2회 복용을 해야하기 때문에 복약순응도가 떨어질 수 있다는 단점이 있다. 세가지 약물을 비교했을 때 각 약물에 이점이 있는 환자들을 분류할 수 있다. STEMI, 당뇨병, DES, 스텐트 혈전이 있는 경우 prasugrel에 이점이 있다. 저체중, 고령, 신부전, CABG 가능성이 높은 환자 등의 경우 ticagrelor, 약가 측면을 고려하거나 뇌졸중의 위험이 있는 경우 clopidogrel을 고려할 수 있을 것이다. 

Optimal maintenance dose for Asian ACS PCI

약물을 사용할 때 therapeutic window를 잘 맞춰야 한다. LPR의 경우 출혈의 위험이 높고, HPR의 경우 혈전의 위험이 있다.

A-MATCH 연구는 항혈전 치료에 LPR 개념을 가지고 약물 감량 요법을 사용한 첫번째 RCT 연구이다. 무작위 배정을 통해 prasugrel 10 mg/d (85명), 5 mg/d (85명), 표현형(85명)에 따라 PRU 94 미만인 경우 prasugrel 5 mg/d, 아닌 경우 10 mg/d를 투약하였다. 1개월 시점에 therapeutic zone (95 ≤PRU≤ 208)에 충족하는 비율을 1차 종말점으로 평가하였다. 

연구 결과 prasugrel 10 mg군의 경우 이상적인 범위를 충족하는 비율이 29.4%로 낮았고, 5 mg군의 경우 62.7%, 표현형을 분류하여 약물을 투여한 군의 경우 62.2%로 5 mg군과 비슷하였다. 안전성 평가에서 출혈의 위험은 prasugrel 10 mg군이 높았고, 5 mg군과 표현형군이 비슷하였고, MACE는 세 군에서 거의 발생하지 않았다. 

동아시아인에서 89 〈 PRU 〈 275로 기준을 확대했을 때 HPR의 경우는 거의 없었으며, therapeutic window 범위에 포함되는 비율은 prasugrel 10 mg군 35.3%, prasugrel 5 mg군 77.1%, 표현형에 따른 약물 감량군 69.5%로 나타났다<그림 3>.

PRASFIT 연구는 일본에서 ACS와 안정형 CAD 환자에서 PCI 후 prasugrel의 영향을 평가하였다. 일본인들은 서양인에 비해 연령이 높고, 체중과 BMI가 낮고, 항혈전제로 인한 출혈 위험은 높을 것이라고 추즉하였다. 여러 연구들을 분석하여 prasugrel 20 mg을 시작하고, 3.75 mg으로 유지하는 요법이 clopidogrel 300 mg 시작, 75 mg 유지 요법과 혈전 억제 효과가 비교할 만 할 것이라 가정하였다. 24주에서 48주간 치료를 하였고, 1차 효능성 평가는 MACE, 안전성 평가는 non-CABG TIMI 주요 출혈로 하였다. 

연구 결과 PRASFIT-ACS에서는 prasugrel이 clopidogrel에 비해 MACE의 누적발생률을 23% 감소시켰고 TRITON-TIMI 38과 비교해 prasugrel의 용량이 낮았음에도 감소 효과가 더 컸다. 안전성 측면에서도 두 군간의 출혈에서 차이가 거의 없는 것을 확인하였다. TRITON-TIMI 38에서는 prasugrel군에서 clopidogrel군에 비해 non-CABG TIMI 주요 출혈이 유의하게 높았지만, PRASFIT-ACS 연구에서는 두 군간의 유의한 차이가 없었으며, 오히려 수치상으로는 prasugrel군이 낮게 나타났다. 

정리하자면, 일본 환자에서 PCI 후에 prasugrel 20 mg LD/ 3.75 mg MD 요법은 MACE의 발생을 clopidogrel에 비해 낮춰주었으며, 출혈 위험에서도 clopidogrel과 유사하였다.