제2형 당뇨병 관리와 Gemigliptin의 역할
연자: 분당서울대병원 임 수 교수
당뇨병진료지침
1990년대 초부터 대한당뇨병학회에서는 3~4년마다 당뇨병진료지침을 개정하여 발표하고 있다. 이 내용에 근거하여 건강보험심사평가원에서는 의사의 처방 내용을 검토하고 급여 기준을 판단하기도 한다.
당뇨병은 대부분 공복혈당(FPG) 120mg/mL를 기준으로 진단한다. 식후 2시간의 혈당(PPG)이 200mg/mL이거나 무작위 시간대 검사에서 200mg/mL가이 넘거나 당화혈색소(HbA1c)가 6.6%인 경우도 당뇨병으로 진단한다. 한국 당뇨병 환자의 특징은 대부분 식후혈당부터 상승한다는 점이다. 그러므로 FPG만을 기준으로 한다면 당뇨병 진단을 놓칠 수 있으므로 FPG가 100~125mg/mL인 환자는 다시 한 번 확인이 필요하다. 혈당 100~109mg/mL까지는 stage 1 공복혈당장애(IFG)에 해당되며 stage 2 IFG는 110~125mg/mL인데 이 환자들은 꼭 다시 오도록 하여야 한다. Stage 2 IFG의 30~40%는 3년 후 당뇨병으로 진행하며 5년 후는 50%가 넘으므로 3개월, 6개월 간격으로 관리를 해주는 것이 중요하다.
제2형 당뇨병 관리의 목표
미국은 당뇨병 관리의 목표를 HbA1c 7% 미만으로 하고 있고 우리나라는 6.5% 미만으로 하고 있다. HbA1c 6.5%는 FPG 80~120mg/mL, PPG 180mg/mL 정도이다.
당뇨병에 대한 주요한 2개의 연구 중 하나는 미국에서 행해진 Diabetes Complication Clinical Trial(DCCT)로서 제1형 당뇨병에 대한 연구이다. 다른 하나로 영국에서 행해진 United Kingdom Prospective Observational Study(UKPDS)는 제2형 당뇨병에 대한 연구로서 실제로 제2형 당뇨병이 더 많으므로 UKPDS 연구를 더 많이 접하게 된다. UKPDS 연구에서 혈당을 집중적으로 5~6년 조절했을 때 미세혈관합병증은 좋아지나 심혈관질환이나 사망률은 개선되지 않았다. 그러나 10년 이상 조절했더니 모든 종류의 합병증을 모두 개선하였다. 이 연구결과 'Legacy Effect'란 용어가 생겼고 이는 초기에 집중적인 혈당조절이 좋은 결과를 초래한다는 뜻이다. 다른 용어로는 ‘metabolic memory’라고도 한다. 처음에 대사적으로 좋은 기억을 췌장에 넣어줌으로써 향후 5~10년 후에 발생할 수 있는 합병증을 줄여줄 수 있다.
우리나라에서는 FPG 250mg/mL, PPG 400mg/mL, HbA1c 10.1% 정도로 매우 높은 혈당을 나타내는 젊은 환자에게 좀 더 엄격히 혈당조절을 하여 췌장 기능도 보존하고 합병증도 피해가자는 설득이 잘 받아들여지지 않는다. 거의 대부분 바빠서 불가능하다는 이유 때문이다. 시기가 중요한데 나중으로 미루는 건 의미가 없으므로 후에 합병증이 많이 발생할 수 있다. 즉, 혈당조절을 더 엄격히 하는 이유는 합병증 발생을 줄이기 위해서이다.
미국을 포함한 서양은 심혈관질환만이 주요 이슈이고 사망원인도 주로 심혈관질환에 의한 것이다. 우리나라의 당뇨병 환자는 심혈관질환에 의한 사망 외에도 당뇨병성망막증이나 당뇨병성신증, 투석 등의 합병증이 많기 때문에 목표 HbA1c가 6.5% 미만으로 미국에 비해 더 낮다.
신경합병증도 고려해야 하므로 이 모든 것을 목표로 하려면 초기의 HbA1c 기준을 매우 낮춰야 한다. 연구에서 심혈관질환의 위험이 높은 환자에게 엄격하게 혈당조절을 한 결과 사망률이 더 증가하였으므로 미국에서는 목표 HbA1c를 7%에서 더 이상 내리지 않았다. 그러나 우리나라에서는 6.5%로 좀 더 엄격하게 조절함으로써 미세혈관합병증도 개선하고 나아가 대혈관합병증도 개선하기 위함이다.
HbA1c 7.5% 미만 환자의 당뇨병 관리
진료지침에도 나와 있는 내용으로서 HbA1c 6.5~7% 정도의 환자에 해당된다. 7.5% 미만의 당뇨병환자에게는 단일제제의 사용을 권고한다. 알다시피 미국에서는 처음 당뇨병으로 진단받은 환자에게 1차 약물로 metformin을 사용하며 혈당조절이 안될 경우 다른 약물을 사용하도록 한다. 미국에서는 metformin이 다른 혈당강하제들에 비해 매우 저렴하기 때문이다. 일례로 우리나라에서 700원인 SGLT-2 억제제 dapagliflozin은 미국에서 1정에 10달러이다.
진료지침상 현재 사용 가능한 약물은 metformin, DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, insulin, 설폰유레아(SU), TZD 등 매우 다양해서 초기 환자에게도 원하는 약물을 선택하여 사용할 수 있다. 병용요법에도 생각할 수 있는 모든 조합이 다 포함되어 있다. 물론 건전한 보험재정을 위해 저렴한 metformin을 우선적으로 사용하라는 언급도 있다. Metformin 다음의 우선 순위는 DPP-4 억제제이다. 출시된 지 5~7년 정도밖에 안됐는데 상위에 있는 이유는 낮은 저혈당 발현율에 환자의 순응도가 좋고 안전성에 대한 이슈가 거의 없어 쉽게 처방할 수 있기 때문이다.
국내의 혈당강하제 처방량 추이를 살펴보면 DPP-4 억제제가 40% 정도인데 일본에서는 80% 정도여서 우리나라에서도 사용이 확대될 것으로 생각된다.
HbA1c 7.5% 이상 환자의 당뇨병 관리
7.5% 미만의 환자에 비해 약물 복용 등에 대한 순응도가 더 좋은 편이다. Metformin을 기반으로 한 병용요법, DPP-4 억제제를 기반으로 한 병용요법, SU, TZD, insulin의 사용이 모두 가능하다. 단, SU+glinide는 서로 비슷한 특징을 갖고 있으므로 추천하지 않는다.
병용요법 중 가장 먼저 추천할 만한 것은 metformin+DPP-4 억제제다. 예전에는 metformin이나 SU를 먼저 사용하고 혈당조절에 실패할 시에 다른 약물을 추가하는 게 순서였다면 요즘은 초기부터 병용요법을 사용해도 문제가 없다. 단독 사용보다는 병용요법 시 혈당조절이 잘되기 때문이다.
Gemigliptin의 특징
2002년에는 단독요법이 치료의 60%, 2제나 3제의 병용요법이 40%를 차지하고 있던 것이 단독요법은 40%로 감소한 반면 2제나 3제의 병용요법은 60%로 증가하였다. 그러므로 현재의 치료 경향은 초기의 병용요법임을 알 수 있다. Metformin과 DPP-4 억제제의 합제가 현재 국내시장에 여러 가지 나와 있는데 DPP-4 억제제들은 화학구조가 조금씩 다르고 DPP-4에 대한 선택성에서도 차이가 있으며 대사, 배설, 독성, 강도, 복용횟수 등에 차이가 있다.
Gemigliptin은 sitagliptin을 기반으로 만들어진 제제로서 DPP-4의 S1, S2, S2 extensive component 중, gemigliptin은 고리모양의 기 때문에 S2 extensive component를 추가로 차단하여 DPP-4에 대한 억제효과가 더 좋도록 개발되었다. 이 특징으로 인하여 sitagliptin 대비 DPP-4 억제 효과가 더 좋게 나타난다. Sitagliptin은 DPP-4 효소를 91.5% 억제하고 gemigliptin은 94.4% 억제하는 것으로 나타났다. DPP-4 효소를 차단하는 이유는 incretin 효과를 올리기 위함이다.
요즘 대규모로 출시되어 사용되고 있는 GLP-1 작용제는 지난 연말 급여기준이 완화돼 BMI 30kg/m2에서 25kg/m2까지 대상이 확대되었다. Lilaglutide, dulaglutide 등의 경구제제와 주사제가 있는데 주사제는 DPP-4 억제제의 2~3배 이상의 효과를 갖고 있으며 가격도 그만큼 비싸다. 매일 맞아야 하는 주사제에 비해 주 1회 투여하는 주사제는 호응이 좋을 것으로 예상되는데 곧 출시될 예정이다. 그러나 오심, 구토 같은 위장관 장애를 갖고 있어 여전히 DPP-4 억제제의 위상은 흔들리지 않을 것 같다. GLP-1 작용제는 HbA1c 0.9%, FPG 30, PPG 76 정도를 떨어뜨린다.
DPP-4 억제제는 glucose-dependent action을 하므로 PPG를 더 많이 떨어뜨리는데 gemigliptin은 glucagon 억제 효과도 좋아 아침 혈당도 많이 떨어뜨린다는 장점이 있다. DPP-4 억제제는 HbA1c를 0.4~0.8% 정도 떨어뜨리는 중등도의 혈당강하 효과를 나타낸다. Gemigliptin은 0.9%로 그 중에서도 매우 우수한 편으로 약효 면에서 장점이 있다. Head to head 연구는 아니지만 sitagliptin, saxagliptin, linagliptin 등이 HbA1c를 0.4~0.8% 정도 떨어뜨리는 반면 gemigliptin은 약효가 더 우수하였다.
또한 신장애 환자에서는 보통 약효가 떨어지는데 gemigliptin은 신장애 여부와 상관 없이 약효의 변동이 없는 점 또한 장점이다<그림 1>. Gemigliptin은 대사경로가 이상적이어서 1:1 정도의 비율로 간과 신장으로 균형 잡힌 배설을 함으로써 신장애나 간장애 환자에서도 좀 더 편안하게 사용할 수 있다. 보통 신장애 환자에서는 약물 농도가 올라가므로 감량이 필요하다. Sitagliptin은 eGFR 50mL/min/1.73m2 미만에서 용량을 반으로 줄이고 30mL/min/1.73m2 미만의 경우 1/4로 줄여야 하나 gemigliptin과 linagliptin은 약물 농도에 변화가 없으므로 용량조절이 필요 없다는 것이 차별화된 장점이다. 간장애 환자에서도 마찬가지로 child A, B에서도 사용이 가능하나 활성의 간질환자에게 경구용 약물을 사용해서는 안 된다. 즉, GOT, GPT가 120~140IU/L까지 올라가는 환자는 원인을 정확히 파악하는 것이 우선이다. 여기서 가능한 선은 70~80IU/L 정도를 말한다.
Gemigliptin은 약물상호작용이 거의 없으므로 고령의 병용약물이 많은 당뇨병 환자에게도 사용이 가능하다는 장점도 있다.
Gemigliptin과 기타 DPP-4 억제제의 비교
Gemigliptin은 우리나라에서 개발한 약물이고 sitagliptin은 미국에서 개발한 약물이다. Sitagliptin은 세계적으로 판매되고 있는 좋은 약물이지만 신기능 장애 시 용량조절이 필요하다는 점에 주의해야 한다. Vildagliptin은 스위스에서 만든 약물이며 약효는 좋지만 신기능 장애 시 용량을 줄여야 하고 1일 2회 복용해야 하는 번거로움이 있어 현재는 판매량에서 gemigliptin에 순위를 내어 준 상태이다. Saxagliptin은 영국에서 만든 약물로 신기능 장애 시 용량을 줄여야 하고 약물상호작용이 약간 있으며 DPP-8과 9에 대한 선택성이 조금 떨어진다. 또한 심혈관질환 예방연구에서 심부전 발생률을 높이는 것으로 보고되어 FDA에서 라벨을 붙일 예정이며 현재는 판매량이 주춤한 상태이다. Linagliptin은 독일에서 만들었고 신장애 환자에서도 용량조절이 필요 없는 좋은 약물이지만 약효와 약물 선택성이 약간 떨어진다는 평이 있다. 최근에는 일본 약물이 많이 출시되었되었고 alogliptin이 대표적인데 신장애 시 감량이 필요하며 심부전 발생에 약간의 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. Teneligliptin도 좋은 약물로서 신기능 장애 시 감량의 필요가 없는데 DPP-8과 9에 대한 선택성은 약간 떨어진다.
DPP-8과 9는 감염, 면역과 관련돼 있어 선택성이 중요하다. 곧 출시될 evogliptin은 다른 약물 대비 DPP-8과 9에 대한 선택성이 매우 좋다는 점을 내세우고 있는데 임상에서 사용 시 영향을 줄 정도는 아니다. 현재 anagliptin까지 총 9종의 DPP-4 억제제가 시장에 나와 있다.
Gemigliptin의 장점은 약효가 빨리 발현되고 지속적이어서 매우 효과적이란 것과 간장애와 신장애 환자에서도 용량조절 없이 사용이 가능하다는 점이다.
Gemigliptin과 metformin SR의 합제는 복용 시 위장관에서 부풀려진 후 서서히 방출되어 1일 1회 복용이 가능하며 위장관 불편감도 줄였다. 이러한 기술은 환자의 adherence(처방준수)와 compliance(복약순응도)를 높여 더 나은 치료 효과를 기대하도록 한다<그림 2>. 처방 시 약물의 이상반응, 복용 횟수, 제형 등을 고려하는데 DPP-4 억제제+metformin 합제에서는 metformin으로 인한 위장관 장애를 생각해야 한다. 예전엔 metformin의 크기가 커서 복용에 어려움을 느끼고 복용 후에는 복부불편감, 복부팽만감, 변비, 설사 등을 호소했는데 metformin 서방정이 나온 이후로는 이러한 불만이 반 이하로 줄었다.
경구혈당강하제의 복용 시 1일 1회 복용이 순응도도 높고 HbA1c의 감소율도 가장 크므로 되도록 1일 1회 처방을 하려고 한다. 그러나 이러한 목적으로 발매된 sitagliptin/metformin 합제는 그 크기가 너무 크다. Gemigliptin/metformin SR의 합제는 다른 DPP-4 억제제와 metformin 합제들에 비해 크기가 작고 metformin SR에 비해서도 작다.
Gemigliptin/metformin SR 합제는 위장관 장애를 줄이고 복합제로서 1일 1회 복용이 가능한 것이 장점이다.
