면역세포를 이용한 암의 치료 및 암의 조기발견

 

1970년대부터 미국에서 붐이 일어난 면역세포 요법은 면역을 잘 이용하면 암세포까지도 죽일 수 있다는 이론에 의해서 현재 까지도 연구 개발 중에 있다. 사람과 동물은 체내에 자기가 아닌 이물질을 인식하고 없앨 수 있는 면역기능을 갖고 있다. 혈액안의 백혈구안의 림프구 기능이다.

면역의 첫 단계는 자연면역이다. 이것이 바로 NK세포, 마크로패지. 호중구의 기능이다.

여기에 획득면역이 더해진다. 특정의 상대를 공격하는 면역 시스템이다. 이것은 B세포와 T세포가 관여 한다. 암을 공격하는 주역은 바로 자연 면역인 NK세포와 획득면역인 T세포, B세포, NK와 T세포의 중간적 성격을 갖는 NKT세포 이 4가지와, T세포에게 암을 인식시키는 사령관 역할을 하는 수지상세포(dendrite cell)로 보면 된다. 수지상 세포는 항원전달세포로 기능한다. 그들은 자연면역과 획득면역반응 사이의 매개체로서 기능한다.

 

 

1970년대에 결핵의 병원균에서 BCG가 일으키는 면역반응이 암을 축소한다는 보고가 나왔다. 이후에 면역을 높이고 조절방법을 연구하는 붐이 일어나서 BRM이라는 생물학적 반응 조절제라는 단어도 생기게 되었다. 또한 다당류, 버섯에서 나오는 유출물질이 면역을 높이는 것이 밝혀지고 레시틴 같은 물질이 BRM에 들어가게 된다.

결국 이것들은 면역세포가 분비하는 물질인 사이토카인이라는 것에 의해 면역세포가 활성화 된다는 것을 알게 된다. 즉 생체 여러 조직의 세포가 생산하며, 세포 간 상호 작용에 관여하는 생물 활성인자의 총칭이라 생각하면 된다.

사이토카인은 지금까지 알려진 종류만 하여도 100종류가 넘는다.

사이토카인 요법은 사이토카인을 전신 또는 국소 투여하는 방법인데 실제로 이용되는 사이토카인은 7종류 정도이다. 즉 우리가 C형간염에 걸렸을 때 병원에서 인터페론을 쓰는 것이 바로 사이토카인 요법이다.

사이토카인 요법의 과제는 전신 투여에서의 부작용과 생체 내 유효 혈중 농도의 유지인데, 전신 투여로 유효 혈중 농도를 유지하려면 투여량을 늘리거나 짧게 할 필요가 있어, 부작용의 발현 빈도나 정도가 정해져 버린다.

1980년대부터 미국 국립암센터의 로젠버그 교수를 중심으로 직접 몸 안에 사이토카인을 집어 넣지 않고 혈액을 채혈하여 면역세포를 분리하여 외부에서 사이토카인을 써서 배양을

하여 면역세포를 많이 만들어 활성화시켜 다시 몸 안에 주사하는 면역세포 치료가 시작되었다. 그 당시에는 백혈구내의 림프구 전체를 배양하는 단순 배양 방법이었다.

시간이 지나면서 배양방식도 고도화해지고 배양하는 세포도 림프구안의 T세포, NK세포 NKT세포 및 수지상세포(dendrite cell)까지 다양해지기 시작했다.

생체 외에서 종양 특이적인 항원을 이용하여 T세포에 자극을 주어 종양을 특이적으로 인식하게 하는 CTL (Antigen-specific Cytotoxic T Lymphocyte) 방법이나 암세포를 살상하는 능력이 강한 항원에 자극받지 않아도 암세포를 공격하여 파괴시키는 마치 전투병 역활을

하며 면역 감시 기능 역할의 주역인 NK세포를 다량으로 배양하는 NK세포치료 방법과 암세포를 인식하여 우리 몸에 가장 많은 군대에 해당하는 T세포의 사령관 역활을 하는 수지상 세포와 종양세포를 융합시켜 종양세포 유래의 항원을 수지상 세포에 제시 시키고 백신을 실시하는 수지상세포 종양세포 융합백신요법 및 종양세포에 사이토카인이나 보조분자를 유전자로 도입해 투여하는 종양백신요법 등으로 발전해왔다.

최근 일본에서는 인공 항원 WTI펩타이드 및 MUC1펩타이드 등을 이용한 신수지상세포 암 백신요법이라는 것이 알려져 있다. 우리나라 환자들이 많이 치료를 위해 일본으로 가고 있으나 인공백신을 이용하기 때문에 아직 그 안정성 및 유효성에 대해서는 평가할 수 없다.

드디어 2010년 4월 미국 시애틀의 덴드리온이란 바이오 회사가 전립선암 치료로 프로벤지(provenge)란 항암 면역세포 치료제를 FDA로부터 판매허가를 받았다.

프로벤지는 전립선암 환자의 혈액에서 수지상세포(dendrite cell)이라는 면역 세포를 추출하여 수적으로 늘릴 수 있게 배양하여 전립선 특이항원PSA 처리를 통해 전립선암세포를 인지할 수 있도록 한다. 이를 환자에게 주입 후 환자의 몸속에서 전립선암세포를 찾아내 제거하도록 면역 시스템에 명령을 내리는 방법이다.

또한 최근에는 암세포사멸의 기능을 가진 바이러스에 면역세포를 탑제하여 암을 파괴시키는 연구도 진행되고 있다.

 

우리나라에서 주사제로 허가가 났던 면역세포 치료제

 

면역세포 치료를 치료로 보는가, 치료제로 보는가에 따라 의료행위 및 주사제로서의 품목허가라는 엄청난 차이가 있다.

우리나라도 2002년부터 일본의 배양기술을 가져와 면역세포치료가 시작되었으나 면역세포치료를 줄기세포와 같이 세포치료제로 본다는 식약처의 결론에 의해 주사제로 개발되어 2007년에 임상3상을 조건으로 전문의약품으로 조건부 허가가 났다.

그 중 NK세포를 이용한 NKM 주사제의 특징은 NK세포는 T세포나 B세포와 같은 림프구의 일종으로 외부의 항원에 대하여 기억을 가지고 있어 재침입 시 공격할 수 있다. 인체 내의 암세포는 T세포의 표적이 되더라도 비자기 표지를 숨기는 경우 공격당하지 않는다.

T세포와 B세포는 외부의 항원 신호에 따라 증식하면서 반응하지만 NK세포는 전신에 일정 양이 존재하여 암세포의 유무를 감지하고 비자기를 숨기고 있는 암세포를 찾아내어 파괴시킨다. 또한 NK세포는 면역조절물질을 방출하여 과도하거나 부족한 T세포를 조절한다. NK세포 기능이 높은 사람은 암에 걸릴 확률이 낮고 면역력이 매우 높다. 그러나 보통 암환자들은 NK세포의 능력이 아주 저하되어 있고 면역조절물질의 반응도 아주 약하다.

특히 항암 화학치료나 방사선치료를 받은 암 치료 환자는 약제에 대한 내성이 생기거나 면역력이 극단적으로 저하되기 때문에 이러한 치료에 NKM을 병행하여 자연 면역력을 높이면 암의 전이와 재발을 막고 빠른 회복을 기대할 수 있다.

NKM주사제는 환자 자신의 혈액을 60ml 정도 채혈하여 과학적인 배양기술을 이용하여 세포를 자극하고 활성화 시킨 후 약 2주간 무균상태에서 배양하여 그 수를 20억 개까지 증식시킨다. 배양 후 생리 식염수에 부유시켜 다시 환자의 정맥을 통해 체내로 다시 돌려주게 된다. 2주 간격으로 NK세포를 투여한다.

보통 NK세포의 체내의 수명은 3주 정도가 되는데 투여된 고순도의 NK세포는 온몸을 돌아다니며 암세포를 찾아내어 사멸하거나 불균형하게 된 면역계를 바로 잡아나간다. 환자의 상태나 면역력의 정도에 따라 NK세포 투여는 5~6회 정도 걸쳐서 시행한다. 이 5~6회가 보통 한 사이클이 되는데 이때 약 20억 개의 NK세포가 투여된다. 이 양은 보통 건강한 사람이 가지고 있는 활성화된 NK세포의 양의 약 20배에 해당한다. 다시 말해 자연 면역력을 건강한 사람의 20배나 증강시킬 수 있다.

NKM주사제는 세계에서 처음으로 2007년 8월에 전문의약품으로 3상 임상을 완료한다는 조건부 허가된 NK세포 면역치료제이다. 한때는 배양기술을 일본의 최고의 면역세포바이오 회사인 메디넷에 수출한 회사이다. 그러나 회사는 상폐되었고 식약처에서 현재 7월말까지 생산중단 명령을 내렸다.

2014년 7월 현재 면역세포 주사제로서 식약처에서 품목 허가가 난 것은 NK세포를 이용한 엔케이엠주와 T세포를 이용한 이뮨셀엘씨주(Immunecell- LC)와 수지상세포를 이용한 크레아박스-알씨씨(Creavax-Rcc) 이 세 가지뿐이다. 과연 이 세 가지 품목허가가 회사들의 경제적 사정에 의해 어디까지 조건부 임상을 진행해 나갈 지 지켜볼 수밖에 없다.

그러나 현재 배양이 되어서 실제로 쓸 수 있는 건 녹십자에서 인수해 임상과정을 마친 이뮨셀엘씨주이다. 이 또한 상용화 되었지만 대중화 되지 못하는 문제에 부딪치고 있다.

주사제로서 개발되다 보니 임상을 하기 위해 투자한 비용이 너무 컸기에 가격이 너무 비싸졌고 주사제로서의 적응되는 암이 정해져 있어 많은 암에 쓰이려면 계속 임상3상을 해야 하는 한계를 넘어서지 못한 것이다.

면역세포를 주사제로 개발하면서 단점만 있었던 것은 아니다. 세포의 안전성과 유효성은 매우 높아졌고 환자에게 주기 전에 실제로 세포의 수와 상태를 보여줄 수 있다는 점은 의료행위로 시행되는 일본보다는 세포치료제로서 환자들의 신뢰를 가질 수 있는 부분이다.

우리나라보다 먼저 시행 중인 일본에서의 면역세포 치료는 줄기세포와는 달리 의료행위에 속해 있으며 (면역세포치료를 시행하는 병원은 후생성에 미리 신고를 하게 되어 있다) 올해 부터는 면역세포를 배양하는 기관을 GMP에 준하는 시설을 가진 병원에서 바이오 회사까지 영역을 넓혔으며 배양하는 기술자도 일정의 교육을 받고 시험을 치도록 하였으며 면역세포 전문의 제도를 두도록 하였다. 면역세포 배양과정 및 치료과정을 좀 더 명확히 하겠다는 일본 후생성의 의지가 돋보인다. 중국 역시 관리 부처에 먼저 신고 후 의료 행위에 의해 시행하도록 되어 있다. 주사제로서 개발을 해야 한다는 우리나라와는 달리, 20년 넘게 실제로 환자들에게 많이 쓰여지고 있다.

아직도 우리나라 환자들이 일본에 면역세포치료를 위해 매월 500명 이상이 비행기를 타고 있으며 2주에 1번 씩 치료를 받으므로 그 비용만 한달에 약 40억원, 1년에 480억원을 일본에서 쓰고 있다.

미국에서도 차세대 항암은 면역치료제로 간다는 것이 대세이다. 면역치료제는 주로 항체치료제를 말하는 것이지만 올해만 80여개 면역제품이 임상을 하고 있다. 향후 이 시장 규모가 350억 달러로 예상할 정도로 요즘 핫이슈이다.

 

암의 치료에서 암의 조기검사로 발전해온 면역세포

 

사람의 몸은 60조-70조의 세포로 이루어져 있고 정상적인 세포는 수명이 다하면 사멸되고 새로운 세포로 바뀌어 진다. 이런 변화는 신체 전체의 조화로서 새로운 세포가 증식이 되어도 증식은 필요에 의해 제어되어 진다.

그러나 암세포는 제어 되지 않고 계속 증식을 하게 된다. 즉 정상세포의 조화가 깨지고 제어 시스템도 듣지 않고 계속 증식 되는 정상세포의 돌연 변이인 것이다.

물론 이런 돌연변이 세포들을 없애주는 면역감시 기구가 우리 몸에는 존재 한다. 면역 세포가 바로 이것이다. 나이가 들수록 면역세포들은 감시기능이 떨어지면서 이상 증식하는 세포들을 막지 못하고 계속 증식하게 되어 시간이 경과하며 임상적으로 암이라는 진단을 받게 된다.

나이가 들수록 또는 선천적, 후천적인 면역부전 즉 AIDS나, 면역억제제를 장기 사용하는 경우, 자외선, 방사선, 화학 물질 등에 의해 정상적인 면역기능이 떨어지면 암의 발생 빈도는 높아지게 된다.

정상적인 면역 감시기능이 가능하면 면역세포는 증식력이 높아진 상태의 암세포를 정상세포와 구별하여 없앨 수가 있지만 정상세포의 가면을 쓰고 분화하는 고분화형 암세포를 구별하기란 쉽지가 않다.

암세포를 제거하는 면역 감시 기구는 크게 두 가지로 나눌 수 있는데 특이적 면역기구와 비특이적 면역 기구이다. 비특이적 면역기구가 바로 NK 면역 세포이다.

NK면역세포는 우리의 몸속에 50억 이상 존재하며 혈액 내에는 젊었을 때는 1억 정도가 존재하여 온몸을 돌아다니며 감시 역할을 한다.

암을 보면 즉시 파괴하는 기능을 갖고 있어 자연 살해 세포라는 이름이 붙여졌다.

특히 최근에는 NK세포의 수보다 활성도가 높은 사람은 암이 걸릴 가능성이 낮다는 보고서가 많이 발표되고 있다.

앞에서 말한 바와 같이 암세포를 무찌르기 위한 면역세포는 NK세포, T세포, NKT세포, 수지상세포가 있는데 이 면역세포 중 NK면역세포의 활성도를 검사하는 것이 면역세포의 건강함을 알 수 있는 방법이다. 즉 암에 대한 공격력이고 이것이 면역력을 대표할 수 있는 수치가 된다. 지금까지는 NK세포활성도 검사는 방사선 동위원소를 사용하는 검사가 표준법으로 되어 상용화되기가 힘들었지만 국내에서 NK세포에서 분비되는 감마 인터페론이라는 사이토카인을 측정할 수 있는 키트가 개발되어 훨씬 저렴하고 간단하게 검사를 할 수 있게 되었다.

NK세포 활성도 수치는 하루 중에서도 밤에 가장 높고 아침이 될수록 낮아진다.

그 외의 검사로는 면역밸런스 검사 즉 암을 죽이는 면역세포와 암의 성장과 증식을 촉진하는 물질의 밸런스를 보는 검사(Th1/Th2 비율)와 암을 죽이는 면역세포를 활발하게 움직이게 하는 연료에 해당하는 생리 활성물질인 사토카인 IL-12는 면역세포를 활성화시키고, 암세포 쪽으로 운반해주는 역할을 하는 좋은 물질이므로 얼마나 수치가 높은지 확인해야 한다.

암세포가 숨어있는 곳을 찾게 해주는 IL-18검사와 반대로, 면역세포를 방해하는 인자인 IL-6과 TGF-B, TGE2는 면역세포가 암을 못 죽이게 하는 역할을 하여 면역기능이 떨어지게 함으로 그 수치 또한 체크해 보아야 하며 암세포의 신생혈관을 증식하게 하는 VEGF수치는, 암을 증식시켜 면역세포의 기능을 떨어뜨림으로 암을 크게 할 수 있으므로 검사하여 대비할 수 있도록 한다.

특히 우리나라에서 개발된 NK면역세포 활성도 검사는 복지부 신의료기술로 인정받은 면역세포를 이용한 암의 조기발견을 위한 검사이다.