췌장 도관 선암종(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)은 가장 일반적인 췌장암이다. 

PDAC는 종양 진행과 전이에서 핵심적인 역할을 하는 종양 미세환경을 형성한다. 그러나 약물 요법이 유도하는 종양 미세환경의 변형과 PDAC 사이의 상호작용은 잘 이해되지 않고 있다. 

일본 홋카이도 대학(Hokkaido University) 의 사토시 히라노(Satoshi Hirano) 교수 연구팀은 PDAC 의 미세환경에서 면역 억제 골수 세포를 증가시키는 약물 요법으로 인한 염증 반응들의 역할에 대해 보고했다.

  

GM-CSF는 PDAC 세포에서 암유발 유전자인 KRAS와 연관된 주요한 사이토카인이다. 다양한 PDAC 세포 주들이나 약물 요법으로 치료 받은 환자들의 PDAC 종양 조직들에서 GM-CSF 는 그 발현이 크게 향상되었고 단핵구들이 골수 유래 억제 세포들로 분화하는데 관여했다. 또한 단일 항체로 GM-CSF를 차단하면 종양 세포 배양액으로 자극된 단핵구가 차단하는 T 세포 증식을 복구시키는데 도움이 되었다. 또한 GM-CSF 발현은 원발성 종양에서도 관찰되었고 PDAC 환자들의 빈약한 예후와도 상관관계가 있었다.

종합해 볼 때 이번 결과는 약물로 치료 받은 PDAC 미세환경에서 GM-CSF의 역할을 기술하고 GM-CSF를 목표화하는 것이 MDSC가 매개하는 면역 회피를 차단함으로 현재의 항암 치료제들에 저항성을 보이는 PDAC 환자에게 치료적 이득을 줄 수 있는 가능성을 제안하고 있다.

PDAC는 높은 사망률과 빈약한 예후로 특징지어지는 공격적인 암이고 발전된 경우 생존기간이 1년을 넘지 못한다. 암 발생과 사망률에 대한 최근 보고서는 PDAC가 미국에서 2030년까지 암으로 인한 사망 중 2위로 기록될 것으로 전망되고 있다. 최근 치료 전략들의 발전에도 불구하고 약물 치료법들은 환자들을 치료하는데 충분하지 못한 실정이다. 최근 연구팀은 PDAC 환자들을 수술 전 약물로 치료하고 이어 수술로 제거하는 보조 수술법을 이용하여 발전된 췌장암 환자들의 생존을 연장시키는데 기여했다. 불행히도 이러한 방법은 약물 요법이 성공적인 소수의 환자들에게 적용될 수 있다. 따라서 약물 치료 반응들을 향상시키기 위한 새로운 치료 전략들이 PDAC 환자들의 임상 결과들을 향상시키는데 절실히 필요한 실정이다. 

최근 들어 항암제들은 종양 미세환경을 변형시키고 이러한 약물들에 의해 매개되는 치료 효과들은 숙주 면역 반응들에 상당히 의존하는 것으로 보고되고 있다. 또한 종양 세포들과 종양 미세환경의 세포 요소들, 즉 CAF(cancer associated fibroblasts)와 골수 세포들 간의 복합적인 상호작용은 침투와 전이 및 약물에 대한 저항성 표현형의 획득에 영향을 준다. PDAC 미세환경은 PDAC 진행에 영향을 주는 PaSC(pancreatic stellate cells)와 면역 세포들과 같은 염증성 특징들을 갖고 있는 세포 요소와 분자들로 구성되어 있다. 여러 증거들은 다양한 사이토카인들과 케모카인들의 분비를 통해 결합조직성과 염증성 미세환경의 형성에서 KRAS 암유발 유전자의 역할을 규명해 냈다. 따라서 종양 미세환경과 면역 세포들과 세포 치료법들 간의 상호작용을 이해하는 것은 PDAC 치료의 향상에 필수적이다. 

MDSCs(Myeloid-derived suppressor cells)는 골수의 전구체들에서 유래된 면역 세포들의 이질성 집단으로 다양한 병리학적인 기작들을 통해 종양 미세환경에 축적되고 T 세포 면역을 억제하며 신혈관형성을 촉진시킴으로써 종양 진행에 기여한다. GM-CSF와 G-CSF 같은 사이토카인들은 MDSCs 의 형성에 관여하는 핵심적인 분자이다. 암유발 유전자인 KRAS는 PDAC에서 가장 빈번히 돌연변이된 유전자이고 PDAC 의 발달과 성장에 관여하는 것으로 알려져 있다. 중요하게도 암유발 KRAS는 PDAC 미세환경에서 MDSCs의 형성을 유도하는 GM-CSF의 과다발현과 연관되어 있고 유전자 변형 생쥐 모델에서 PDAC의 발달과 진행을 촉진시키는 것으로 보고 되었다. 또한 MDSC 의 목표화된 제거는 활성화된 T 세포들의 종양 내 축적을 향상시키는데 효과적이기 때문에 PDAC 와 다른 종양의 생쥐 모델에서 면역 치료의 치료 효능을 향상시켰다. 그러나 인간 PDAC, 특히 약물 요법과 같은 임상적인 조건에서 MDSC의 역할에 대해서는 알려진 것이 거의 없다.

결론적으로 PDAC를 목표화하는 약물요법은 종양 세포에서 다양한 사이토카인과 케모카인의 생산을 유도하는 염증성 신호전달을 활성화시킬 수 있다. 이들 중 GM-CSF는 단핵구들을 MDSCs로 분화시킴으로써 염증성 신호전달과 면역억제적인 미세환경을 연결시키는 핵심적인 요소로 동정되었다. 종합해 볼 때 이번 결과들은 약물 요법이 면역 저항성을 유도하는 기작을 설명하고 PDAC 의 치료를 향상시키기 위한 새로운 분자를 동정해 냈다는데 그 의미가 있다. 

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most common type of pancreatic malignancies. PDAC builds a tumor microenvironment that plays critical roles in tumor progression and metastasis. However, the relationship between chemotherapy and modulation of PDAC-induced tumor microenvironment remains poorly understood. In this study, we report a role of chemotherapy-derived inflammatory response in the enrichment of PDAC microenvironment with immunosuppressive myeloid cells. GM-CSF is a major cytokine associated with oncogenic KRAS in PDAC cells. GM-CSF production was significantly enhanced in various PDAC cell lines or PDAC tumor tissues from patients after treatment with chemotherapy, which induced the differentiation of monocytes into myeloid derived suppressor cells (MDSCs). Furthermore, blockade of GM-CSF with monoclonal antibodies helped to restore T cell proliferation when co-cultured with monocytes stimulated with tumor supernatants. GM-CSF expression was also observed in primary tumors and correlated with poor prognosis in PDAC patients. Together, these results describe a role of GM-CSF in the modification of chemotherapy-treated PDAC microenvironment, and suggest that the targeting of GM-CSF may benefit PDAC patients' refractory to current anticancer regimens by defeating MDSCs-mediated immune escape.