면역 체크포인트 길항제들은 발전된 흑색종에 대해 치료제로 상당한 잠재성이 있고 이러한 치료제들의 효능을 극대화하기 위한 방법들이 관심을 받고 있다.
미국 피츠버그 의대 (University of Pittsburgh School of Medicine)의 하센 자로우 (Hassane M. Zarour) 교수 연구팀은 발전된 흑색종 환자들의 혈액과 종양에 존재하는 PD-1high (programmed death-1high)인 종양 항원 (tumor antigen, TA) 에 특정한 CD8+ T 세포들이 IL-10 수용체 (IL-10R)를 상승발현시킨다고 보고하고 있다.
흑색종 환자들에 체취된 혈액 단핵구의 다양한 아형들은 IL-10을 생산하여 IL-10R+ TA 에 특정한 CD8+ T 세포들에 직접적으로 작용하여 그들의 증식과 생존을 제한한다. PD-1 차단제는 TA 에 특정한 CD8+ T 세포들에 의해 발현되는 IL-10R 발현을 증가시켜 내인성 IL-10 의 면역 억제 효과에 대한 민감성을 증가시킨다. 반대로 IL-10 차단제는 TA 에 특정한 CD8+ T 세포들을 증식시키고 그들의 기능을 증가시키는 PD-1 차단제의 효능을 강화한다. 종합해 볼 때 발전된 흑색종 환자들에서 PD-1과 IL-10 차단제가 T 세포 면역억제를 감소시켜 TA 에 특정한 CD8+ T 세포들의 활동을 향상시킬 수 있음을 보여주고 있다.
T 세포들은 생쥐와 인간에서 흑색종에 의해 발현되는 종양 항원을 인지하고 종양의 감소를 유도할 수 있다. 그러나 만성 감염과 암에서 높은 양의 항원의 존재조건에서 항원에 특정한 CD8+ T 세포들은 기능장애와 탈진, 증식 및 사이토카인 생산과 종양을 용해시키는 능력이 손실된다. 이러한 기능 장애적인 항원에 특정한 CD8+ T 세포들은 PD-1을 포함하는 억제 수용체들을 상승발현시키고 PD-1 차단은 증식과 기능을 자극한다. 발전된 흑색종 환자들의 약 30~40%에게 임상적인 이득을 주는 PD-1 의 효능은 다양한 임상 시도에서 확인되었다. PD-1 차단제의 임상적인 효능을 좀 더 향상시키기 위해 종양 미세 환경 (tumor microenvironment , TME)에서 TA에 특정한 CD8+ T 세포를 손상시키는 주요한 음성적인 면역 억제 경로들을 차단하는 전략을 동정할 필요성이 강조되고 있다.
IL-10은 흑색종을 포함하는 종양 세포들뿐 아니라 T 세포, NK 세포와 항원제시 세포들을 포함하는 선천성과 후천성 면역 세포들에 의해 생산되는 강력한 항염증 사이토카인이다. 항원 제시 세포들을 억제하는 내인성 IL-10 의 면역 억제 역할은 IL-10R 항체들로 IL-10을 중화시키면 TLR(toll-like receptor) 리간드들로 처리된 생쥐에서 TH1 OVA 에 반응하고 TA 에 특정한 T 세포 반응들이 강력하게 자극된다. 암 면역학에서 IL-10 의 역할은 여전히 논쟁거리이다. 실험 종양 모델에서 IL-10은 종양 거부를 촉진시킨다고 보고된 바 있다. 인간 TA 에 특정한 CD8+ T 세포들에 대한 IL-10과 IL-10R 차단제의 효능은 아직까지 명확하게 평가되지 않고 있다. 만성 바이러스 감염에서 IL-10과 PD-1 경로들은 T 세포 기능을 억제하는 구별되는 경로들을 통해 시너지 효능을 발휘하고 IL-10과 PD-1 차단제의 혼용은 항바이러스 CD8+ 와 CD4+ T 세포들의 반응과 바이러스를 제거하는데 단일제로 사용할 경우보다 더 효과적이다. PD-1 과 IL-10 의 혼용이 흑색종 환자들에서 TA 에 특정한 CD8+ T 세포들의 기능을 향상시킬 수 있을지는 알려져 있지 않다.
본 보고서에서 연구팀은 NY-ESO-1 에 특정한 PD-1high CD8+ T 세포들과 발전된 흑색종 환자들에서 체취된 PD-1high CD8+ TILs (tumor-infiltrating lymphocytes) 가 IL-10R을 발현시킨다고 보고하고 있다. 항원의 존재하에 PD-1 차단제는 NY-ESO-1 에 특정한 CD8+ T 세포들의 증식과 기능들을 향상시켰지만 TA 에 특정한 CD8+ T 세포들에 의한 IL-10R 의 발현이 상승되었다. 연구팀은 IL-10 과 PD-1 차단제의 혼용이 NY-ESO-1–specific CD8+ T 세포들의 증식과 기능을 향상시킨다는 결과를 보여주고 있다. 따라서 이번 결과는 흑색종에 대한 TA에 특정한 CTL 의 반응을 향상시키기 위해 IL-10 와 PD-1 차단제의 혼용을 제안하고 있다.
