● 3상 ASCEMBL 임상 연구의 업데이트 연구 결과, 셈블릭스는 보수티닙 대비 156주차까지 지속적으로 우수한 주요 분자학적 반응률 입증… 우수한 내약성 및 안전성 프로파일 재확인^2,3

한국노바티스(대표이사 사장 유병재)는 2023년 미국혈액학회(ASH, American Society of Hematology)에서 진행된 2건*의 구두 및 포스터 발표를 통해, 만성골수성백혈병 최초의 STAMP 억제제인 ‘셈블릭스(성분명: 애시미닙)’가 장기적인 임상적 유효성과 안전성 프로파일을 확인했다고 12월 18일 밝혔다.^1,2,4,5  2023년 미국혈액학회는 12월 9일부터 12일(현지 시간)까지 미국 샌디에이고에서 진행됐다.

(*국내 허가 적응증 기준)

이번 학술대회에서 발표된 2건의 데이터는 ▲2014년에 처음 시작된 X2101 1상 연구로 T315I 변이가 없는 만성기 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 환자(Ph+ CML-CP)에서 최대 8년간 지속 입증된 셈블릭스의 임상적 유효성, 안전성 및 내약성을 보기 위해 장기간 추적한 결과와¹, ▲ASCEMBL 3상 임상 종료 후 최신 정보를 발표한 연구로, 이전에 TKI(이하 TKI, Tyrosine Kinase Inhibitor) 치료를 2종 이상 받은 만성골수성백혈병 환자에서 2세대 표적항암제 보수티닙과 4세대 표적항암제 셈블릭스로 치료한 결과, 추적관찰 기간 약 4년 경과 후에도 보수티닙 대비 셈블릭스의 임상적 유효성, 안전성 및 내약성을 확인한 발표²다.

실제 환자에게 처음으로 투약된 X2101 1상 연구의 최종 결과, 셈블릭스의 임상적 유효성은 장기적으로 일관되게 지속되었으며, 대부분의 환자(65.1%)가 종료 시점인 408주차까지 주요 분자학적 반응률(이하 MMR, Major Molecular Response)을 달성한 것으로 나타났다. MMR에 도달하기까지 걸린 시간의 중앙값은 58.3(2-360)주였다.¹

노출 기간 중앙값은 5.9년이었으며, 최대 노출 기간은 8.4년이었다.¹ 또한 깊은 분자학적 반응(이하 DMR, Deep Molecular Response)에 도달한 환자도 24주, 48주, 96주차에서 각각 13.2%, 15.1%, 18.9%인 것으로 나타나, 시간이 지나도 셈블릭스의 임상적 유효성이 지속됨을 확인했다.¹

셈블릭스의 안전성과 내약성 프로파일은 이전 분석 결과와 일관되게 유지되었으며, 안전성 문제가 새로 발생하거나 악화되지 않았다.¹ 치료 중 사망자도 발생하지 않은 것으로 나타났다.¹

ASCEMBL 3상 연구의 업데이트 연구 결과에 따르면, 셈블릭스는 단기간의 추적관찰 기간 동안 확인됐던 기존 연구와 일관적인 임상적 유효성을 보였다.^2,3 탐색적 분석에서 셈블릭스는 156주차까지 보수티닙 대비 23.2%(95% CI, 13.14-33.18; P<0.001) 더 높은 MMR 비율(셈블릭스군 33.8% vs. 보수티닙군 10.5%)을 유지했다.² 셈블릭스는 기존 발표된 ASCEMBL 연구의 장기 추적 연구 결과(96주차)에서도 보수티닙 대비 2배 이상의 MMR 달성률(37.6%)을 확인한 바 있다.³

또한 초기 시점에는 BCR::ABL1≤1%을 보이지 않았지만 156주차에 해당 기준을 만족한 환자의 비율도 셈블릭스군(43.0%)에서 보수티닙군(11.1%)보다 지속적으로 더 높았다.² 2020년 유럽백혈병네트워크(ELN, European Leukemia Net) 권고안에 따르면 만성골수성백혈병 1차 또는 2차 치료를 받는 환자의 치료 목표는 24주차에 BCR::ABL1 암 유전자의 양이 1% 이하로 감소해야 하는 점을 고려할 때,⁴ 셈블릭스는 장기적인 임상적 혜택을 보였음을 입증했다.^2,3,4

특히 이번 연구 결과에는 보수티닙 치료실패를 경험하고 셈블릭스로 전환한 환자들의 데이터도 처음으로 공개됐다.² 치료 효과 부족으로 보수티닙을 중단한 환자 28명 중 25명이 셈블릭스로 치료제를 전환했으며, 전환한 환자의 대부분(96%)이 전환 시점에서 BCR::ABL1>10%인 상태였다.² 그러나 셈블릭스로 전환 후 48주차에 환자의 24%가 BCR::ABL1≤10%, 그 중 8%는 BCR::ABL1≤1%을 달성해, 보수티닙에서 셈블릭스로 전환한 환자에서도 셈블릭스의 임상적 유효성이 나타났다.²

뿐만 아니라 셈블릭스는 우수한 내약성과 관리 가능한 안전성 프로파일을 확인했다.² 셈블릭스의 내약성과 안전성 프로파일은 보수티닙 대비 노출 기간의 중앙값이 더 길었음에도 불구하고 우수한 것으로 나타났다.² (셈블릭스군 156주 vs. 보수티닙군 30.5주) 또한 이상반응으로 인한 치료 중단률은 셈블릭스와 보수티닙에서 각 8.3%와 27.6%로, 셈블릭스군이 더 낮았다.²

을지의료원 혈액내과 김동욱 교수는 “만성골수성백혈병은 질환 특성상 환자들이 치료제를 평생 복용할 수밖에 없기 때문에, 치료 옵션 선택 시 치료제의 장기적 유효성뿐만 아니라 내약성과 안전성까지 중요하게 고려하는 것이 필요하다”며, “셈블릭스는 이번 장기간 추적자료의 발표를 통해 이전에 2종 이상 다른 표적항암제 치료에 실패한 만성골수성백혈병 환자에서도 장기적인 임상적 유효성뿐만 아니라 우수한 내약성 및 관리 가능한 안전성 결과를 다시 한번 확정적으로 입증했다.^1,2,3 특히 X2101 1상 연구를 장기간 지속해 최대 8년간 추적한 자료를 가지고 분석했을 때 약 20% 이상의 환자가 2년 이내에 깊은 유전자반응에 도달한 것은 장기적인 치료 관점에서 볼 때 매우 고무적이다. 즉, 기존 표적항암제에 실패한 환자에게 확실한 효과를 보이는 새로운 치료제가 추가된 것에 큰 의미가 있다¹”고 강조했다.

한편 셈블릭스는 BCR::ABL1 단백질의 미리스토일 포켓에 특이적으로 결합하는 최초의 STAMP(Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket, ABL 미리스토일 포켓 특이 표적 억제제로,^4,5 2022년 6월 식품의약품안전처 허가 후 2023년 7월 건강보험 급여까지 적용됐다.^5,6  셈블릭스는 ATP 결합 부위를 타깃으로 작용하는 기존 TKI 대비 BCR::ABL1에 높은 특이성을 보이며 BCR::ABL 외에 다른 곳에 결합할 확률이 낮아 비표적(Off-target) 관련 부작용 발생 우려가 적다는 장점이 있다. 또한 이전 TKI 치료 중 생긴 ATP 결합 부위 돌연변이에 저항성을 보일 가능성이 낮다.^4,7,8

1. Hochhaus A, Kim D-W, Cortes JE, et al. With up to 8 years of therapy, asciminib (ASC) monotherapy demonstrated continued favorable efficacy, safety, and tolerability in patients (Pts) with Philadelphia chromosome–positive chronic myeloid leukemia in chronic phase (Ph+ CML-CP) without the T315I mutation: final results from the phase 1 X2101 study [Abstract]. Available on ASH Library. Accessed November 1, 2023.

2. Mauro M, Minami Y, Hochhaus A, et al. Sustained efficacy and safety with asciminib (ASC) after almost 4 years of median follow-up from Ascembl, a phase 3 study of asc vs bosutinib (BOS) in patients (Pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) after ≥2 prior tyrosine kinase inhibitors (TKIs): an end of study treatment (EOS Tx) update, including results from switch population [Abstract P632]. Available on ASH Library. Accessed August 1, 2023.

3. Hochhaus A, et al. Asciminib vs bosutinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors: longer-term follow-up of ASCEMBL. Leukemia. 2023 Jan 30. Online Published. <doi:10.1038/s41375-023-01829-9.>

4. Réa D, et al. Blood. 2021 Nov 25;138(21):2031-2041.

5. [셈블릭스정] 식품의약품안전처의약품통합정보시스템(nedrug.mfds.go.kr)

6. 건강보험심사평가원 암환자에게 처방·투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항 공고. 2023-183호

7. Nagar B, et al. Cell. 2003;112(6):859-871.

8. Manley PW, et al. Leuk Res. 2020;98:106458.