ACS나노 게재, 천연물에 나노기술 결합시켜 치료효과 극대화
pH-Sensitive Nanoformulated Triptolide as a Targeted Therapeutic Strategy for
Hepatocellular Carcinoma
미래창조과학부(장관 최양희)와 국제과학비즈니스벨트 핵심 기관인 기초과학연구원(IBS, 원장 직무대행 신희섭) 나노입자연구단 현택환 단장(서울대 중견석좌교수; 화학생물공학부)은 싱가폴 국립암센터와 공동연구를 통하여 천연물에서 간암치료제인 트립톨리드(triptolide)1)를 새롭게 발굴하고, 여기에 나노입자기술을 적용하여 간암 억제 효과가 뛰어난 나노미사일 개발에 성공했다고 밝혔다.
지금까지 다양한 종양 치료방법이 제시되어 왔지만, 간암은 기존 치료법으로 생존율이 가장 낮은 종양이다. 일례로 지금까지 미국식품의약국(FDA) 승인을 받은 간암치료제 중 성능이 가장 우수하다고 알려져 있는 소라페닙(Sorafenib, 2007년 FDA승인) 조차 간암환자의 생명을 두 달 연장시키는데 그치고 있다. 이후에 시도된 대부분의 신약들은 임상시험 단계에서 실패했다.
연구팀은 수백 종의 약물 조사를 통해 천연물인 미역순나무(뇌공등(雷公藤))에서 발견된 트립톨리드(triptolide)가 간암 세포 치료효과가 기존 약물에 비해 훨씬 뛰어난 것을 발견하였다.
그러나 트립톨리드는 독성이 너무 강해서 정상 조직에 영향을 미쳐 그대로 사용할 수 없는 단점이 있었다.
연구팀은 종양조직(pH~6)이 정상조직(pH~7)보다 산도(pH)가 낮고 특정 수용체가 간암세포에 많이 발현된다는 사실에 주목하였다.
중성에서는 그대로지만 산성인 간암조직에서만 터지는 고분자를 만들어 치료제인 트립톨리드를 가두었고, 마치 미사일 유도장치와 같이 간암세포 표면에 있는 수용체에 특정적으로 결합하는 엽산(foliate, 비타민B군에 속하는 수용성 비타민)을 붙였다.
그 결과, 정상 조직의 산도에서는 약물 방출이 억제되어 부작용을 최소화하고, 간암조직에 선택적으로 간암치료제를 전달하여 치료효과를 극대화시킬 수 있도록 하였다.
연구팀은 보다 확실한 효능 검증을 위해 생쥐에서 동소간암 질병모델(Orthotopic hepatocellular carcinoma)2)을 만들어, 개발된 나노미사일을 주입한 결과 뛰어난 간암 억제효과에 기인하여 약 3배 정도 생존율이 향상되는 것을 확인할 수 있었다.
이번 연구는 천연물에서 효능이 뛰어난 신규 간암치료제의 발굴과 동시에 나노기술을 융합하여 부작용은 줄이고 간암의 치료효과를 극대화 시켰다는데 큰 의미가 있다.
이 연구결과는 미국화학회가 발행하는 나노재료분야 국제 학술지인 ‘에이씨에스 나노사(ACS Nano, IF 12.033)3)’에 8월 5일 온라인 게재되었다. * (논문제목) 간암 표적 치료를 위한 산도 민감성 나노 트립톨리드 입자(pH-Sensitive Nanoformulated Triptolide as a Targeted Therapeutic Strategy for Hepatocellular Carcinoma)
* (제1저자) IBS 나노입자 연구단 릉대순(Ling Daishun) 박사, 싱가폴 국립암센터 홍핑 시아(Hongping Xia) 박사
* (교신저자) IBS 나노입자 연구단 현택환 단장, 싱가폴 국립암센터 캄 만 후이(Kam Man Hui) 교수
연 구 결 과 개 요
간암 표적 치료를 위한 산도 민감성 나노 트립톨리드 입자
pH-Sensitive Nanoformulated Triptolide as a Targeted Therapeutic Strategy for Hepatocellular Carcinoma
간세포 암종(hepatocellular carcinoma; HCC)은 기존 화학요법이나 표적치료에 의한 생존 확률이 가장 나쁜 질환 중 하나이다. 이는 항암약물의 독성으로 인한 부작용과 종양 조직 내로 효과적으로 들어가는 항암약물의 양이 적다는 점이 기인한다.
따라서 우리는 HCC 치료를 위한 최적 조건을 다음과 같이 정의했다: 강력한 치료약물, 약물을 표적에 효과적으로 운반하는 운반체(vehicle), 그리고 종양 세포에 특이적으로 반응하는 표면 리간드. 우리는 기존 치료제인 sorafenib, doxorubicin, daunorubicin 보다 더 효과적인 치료제를 찾기 위해 수백종의 약물을 스크리닝했고, 그 결과 triptolide를 찾아냈다.
그러나 이 약물은 낮은 용해도와 높은 독성으로 사용에 제한이 있었다. 우리는 종양 세포 표면과 종양의 pH에 감응성이 있는 triptolide 나노복합체(나노미사일)를 만들었다. Triptolide는 그 자체만으로 종양의 진행을 늦췄으나 심각한 독성이 발견되었다. 이에 반해 우리의 나노미사일은 독성에 의한 별다른 부작용 없이 종양세포 내로 침투하여 종양의 진행을 완화하는 결과를 보였다.
용 어 설 명
1. 트립톨리드(triptolide)
。트립톨리드는 뇌공등(雷公藤; Thunder God Vine; 학명 Tripterygium wilfordii)에서 발견된 디터펜노이드 에폭사이드(diterpenoid epoxide)의 일종이다. 다낭성 신장질환 및 췌장암에 효능이 있음이 밝혀진 바 있으나 낮은 용해도와 높은 독성으로 인해 실제 임상적으로는 사용에 제한이 있다. 이의 전구약물(prodrug)인 미넬리드(minnelide)를 임상적으로 연구하고 있으나 만족할만한 결과는 얻지 못하고 있는 실정이다.
2. 동소 간암 모델 (Orthotopic hepatocellular carcinoma model)
。질환과 가장 유사한 환경을 만들어 효능평가의 신뢰도 및 정확도를 향상시키는 방법으로, 간암세포를 간 조직에 이식하여 질환모델을 만들고, 이를 통해 보다 임상과 유사한 동물 모델을 개발할 수 있다.
3. ACS나노(ACS Nano)
。 미국화학회에서 발행하는 나노재료 분야의 국제학술지이다.2013년 Impact Factor 12.033인 저널이다.
그 림 설 명
천연물(미역순나무)에서 추출한 신규 간암치료제인 트립톨리드를 표적화 잔기를 포함하고 종양 산도에 감응성이 있는 나노전달체에 봉입하였다. 생쥐에서 유발된 동소 간암 모델에 정맥주사를 통해 주입한 결과, 기존 비표적 치료법은 간암 진행을 막을 수 없었지만, 개발된 나노의약품을 주입한 실험군은 표적치료법을 통해 간암 진행을 완화시킬 수 있었다.
(가) 형광 이미징을 통한 생쥐에서 간암 치료효과
- 간암 세포에서 나오는 형광을 이미징화 시켜 치료효과를 확인함
(나) (가)의 형광 이미징 데이터의 수치화 그래프
- 간암 치료제 봉입 나노 의약품이 다른 그룹에 대조적으로 간암세포에서 나오는 현저히 형광이 줄어드는 것을 보아 치료효과가 뛰어남을 확인함
(다) 다양한 샘플을 주입한 간암 세포를 이식한 생쥐 모델의 생존률
- 간암 치료제 봉입 나노 의약품이 다른 그룹에 대조적으로 생존률이 향상되는 것을 확인함
