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제약바이오

린버크, 아토피피부염, 강직척추염 및 건선관절염 치료제로 승인

선택적, 가역적 JAK 억제제 린버크

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성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염과 성인의 활동성 강직척추염 및 건선관절염 치료제로 국내 적응증 확대돼 1,2 
아토피피부염 관련 제3상 Measure Up 1, Measure Up 2, AD Up, 강직척추염 관련 제2/3상 SELECT-AXIS 1, 건선관절염 관련 제3상 SELECT-PsA 1 및 SELECT-PsA 2 등의 임상 시험에서 확인된 유효성, 안전성 근거로 승인돼1,3-6
린버크, 이번 국내 승인으로 4개  면역 매개 질환에 대한 적응증 확보 1,2



한국애브비(대표이사 강소영)는 자사의 선택적, 가역적 JAK 억제제이자 1일 1회 경구용 린버크(Rinvoq, 성분명 유파다시티닙, Upadacitinib)가 10월 5일 식품의약품안전처로부터 아토피피부염, 강직척추염 및 건선관절염 치료제로 적응증을 승인 받았다고 밝혔다.1,2  

한국애브비 의학부 총괄 강지호 전무는 “이번 린버크의 아토피피부염, 강직척추염, 건선관절염 적응증 승인은 각 질환의 임상시험에서 과학적으로 입증된 유효성과 안전성을 근거로 이루어졌다”며, “이번 승인으로 한국의 더 많은 자가면역질환 환자들의 건강한 일상에 기여할 수 있게 됨을 기쁘게 생각하며, 애브비는 향후에도 지속적인 연구 개발로 다양한 자가면역질환의 해법을 제시할 것” 이라고 밝혔다.   


아토피피부염  
아토피피부염은 재발을 거듭하는 만성 염증성 질환으로 심한 가려움증과 긁힘으로 피부가 갈라지거나 비늘, 진물 등의 증상이 나타나는 질환이다.7,8 소아는 약 25%, 성인은 서구화된 국가에서 3~7%, 우리나라에서 1~3%의 유병률이 나타나고 있다.13,14 린버크는 전신 요법 대상인 성인 및 만 12세 이상 청소년의 중등증에서 중증 아토피피부염의 치료제로 승인받았다.1 1일 1회의 15 mg용법 용량으로, 국소 코르티코스테로이드(TCS)와 관계없이 사용 가능하며 개별 환자의 증상을 토대로 30 mg을 1일 1회 투여할 수 있다.1

이번 승인은 중등증에서 중증 아토피피부염 성인 및 12세 이상 청소년 환자 2,500여명 대상의 제3상 임상시험(Measure Up 1, Measure Up 2 및 AD Up 연구)에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다. 1,3 린버크 단독요법을 위약과 비교 평가한 Measure Up 1 및 Measure Up 2 연구 (이하 MU1 및 MU2) 및 TCS와의 병용요법 효과를 위약과 비교 평가한 AD Up 연구 (이하 AU)에 따르면, 린버크의 두 가지 용량(15mg/30mg)은 위약 대비 1, 2차 평가변수를 모두 충족했다. 3 세 건의 연구의 공통 1차 평가지수는 16주차에 기저점 대비 습진 중증도 평가지수(EASI, Eczema Area an Severity Index)에서 최소 75%의 개선, 아토피피부염에 대한 검증된 연구자의 전반적 평가 점수(vIGA-AD) 0/1(깨끗해짐/거의 깨끗해짐)이었다.3


아토피피부염 관련 제 3상 임상 시험 주요 결과: 
16주차에 EASI 75를 달성한 환자들은 린버크 15mg 투여군(MU1: 70%; MU2: 60%; AU: 65%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 80%; MU2: 73%; AU: 77%)이 위약군(MU1: 16%; MU2: 13%; AU: 26%) 대비 유의미하게 더 많았다(p < 0.001).3
16주차에 vIGA-AD 0/1을 달성한 환자들은 린버크 15mg 투여군(MU1: 48%; MU2: 39%; AU: 40%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 62%; MU2: 52%; AU: 59%)이 위약군(MU1: 8%; MU2: 5%; AU: 11%) 대비 유의미하게 더 많았다 (p < 0.001).
16주차에 임상적으로 의미있는 가려움 개선을 달성한 환자들은(극심한 가려움증 NRS 4점 이상 감소) 린버크 15mg 투여군(MU1: 52%; MU2: 42%; AU: 52%)과 린버크 30mg 투여군(MU1: 60%; MU2: 60%; AU: 64%)이 위약군(MU1: 12%; MU2: 9%; AU: 15%) 대비 유의미하게 더 많았다 (p < 0.001).3
15mg, 30mg 두 용량 및 단독, TCS병용요법 등 린버크 관련 모든 요법군에서 위약군 대비 임상적으로 의미있는 가려움 개선(극심한 가려움증 NRS 4점 이상 감소) 및 피부 깨끗해짐(EASI 75 기준, 2주) 달성이 치료 초기에 각각 관찰됐다.3 특히, MU1 및 MU2연구에서 30 mg 및 15mg 치료 시작 후 각 1일, 2일만에 가려움 증상의 빠른 개선이 유의하게 확인됐다.3
린버크 관련 모든 요법군에서 16주차 에서 확인된 유효성은 52주차까지 유지되는 것으로 관찰됐다.3
15mg, 30mg 두 용량에서 가장 흔한 이상반응(환자 중 2% 이상)은 상기도 감염(25.4%), 여드름(15.1%), 단순포진 (8.4%), 두통 (6.3%) 및 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가 (CPK: 5.5%)였으며, 가장 흔한 심각한 이상반응은 중대한 감염이었다(1.0% 미만)3


표. Measure Up 1, Measure Up 2 및 AD Up 연구 주요 유효성 결과 3

임상 시험

MEASURE UP1

MEASURE UP2

AD UP

투여군

(n=무작위 배정된 

환자 )

위약군

 

 

(n=281

린버크 15mg 

 

(n=281)

린버크 30mg 

 

(n=285)

위약군

 

 

(n=278)

린버크 15mg

 

(n=276) 

린버크 30mg

 

(n=282) 

위약군

+TCS

 

(n=304)

린버크 15mg 

+TCS

(n=300)

린버크 30mg 

+TCS

(n=297)

*치료 초기반응자 % (위약군 vs p<0.001)

EASI 75

(2주차 결과)

4

38

47

4

33

44

7

31

44

극심한 가려움증 

NRS  4 감소

(1주차 결과)*

0

15

20

1

7

16

3

12

19

치료 16주차반응자 % (위약군 vs p<0.001)

EASI 75

16

70

80

13

60

73

26

65

77

EASI 90

8

53

66

5

42

58

13

43

63

극심한 가려움증 

NRS  4 감소

12

52

60

9

42

60

15

52

64

*MU1 및 MU2연구에서 30 mg 치료 시작 후 1일, 15 mg치료 시작 후 2일만에 가려움 증상의 빠른 개선이 통계학적으로 유의하게 확인됨


강직척추염 
강직척추염은 주로 척추에 영향을 미치는 만성 염증성 근골격계 질환으로 통증, 운동성 제한 및 구조적 손상으로 환자를 쇠약하게 만드는 증상이 나타난다.9 JAK억제제 계열에서는 최초로 강직 척추염 환자들의 치료 옵션인 린버크는 1일 1회의 15 mg용법 용량으로 기존 치료에 대한 반응이 적절하지 않은 성인의 활동성 강직척추염의 치료제로 승인받았다.1 

이번 승인은 생물학적 항류마티스제제(DMARDs) 치료 경험이 없고, 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs)에 불충분한 반응을 보이거나 내약성이 없는 성인 활동성 강직척추염 환자 대상의 제2/3상 SELECT-AXIS 1 임상 시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 이뤄졌다.1,4 SELECT-AXIS 1 임상 연구 결과, 린버크는 치료 14주차에 위약군 대비 높은 ASAS40(Assessment of Spondyloarthritis International Society) 반응율을 보이며 1차 평가변수를 충족시켰다(52% 대 26%, P=0.0003).4 또한, 린버크는 치료 14주차에 ASAS 부분적 관해(Partial remission), BASDAI50(Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) 등 주요 2차 평가변수에서 통계적으로 유의미한 개선이 확인됐다.4


건선관절염 
건선관절염은 피부와 관절을 포함한 여러 신체 부위에서 특징적인 징후가 나타나는 이종 및 전신성 염증성 질환으로 건선관절염 발병 시 환자의 면역체계는 건선, 통증, 피로, 관절 경직 등을 동반한 피부 병변 관련 염증을 유발한다.10,11 린버크는 1일 1회의 15 mg용법 용량으로 하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선관절염의 치료제 승인받았다.1 단독투여 또는 비생물학적 항류마티스제제와 병용 투여할 수 있다.1

이번 승인은 비생물학적 항류마티스제제 또는 생물학적 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인 활동성 건선관절염 환자 대상의 제3상 SELECT-PsA 1 및 SELECT-PsA 2임상 시험에서 확인된 유효성 및 안전성을 근거로 한다.1,5,6 해당 임상 시험에서 린버크는 치료 12주차에 위약군 대비 더 높은 ACR20 달성율을 보이며 1차 평가변수를 충족시켰다.5,6 이와 함께 린버크는 아달리무맙 40mg 격주 투여요법과 비교해 치료 12주차 ACR20 지표에서 비열등성이 확인됐다.5 또한, 린버크 투여 환자는 12주차 HAQ-DI와 16주차 PASI-75 지표에서 신체 기능 및 피부 증상 개선을 경험했으며, 치료 24주차 미세 질병 활성도(Minimal Disease Activity) 달성율이 위약군 대비 높게 나타났다.5,6 

한양대병원 류마티스내과 김태환 교수는 “강직척추염은 사회적으로 가장 활발하게 활동하는 45세 미만의 비교적 젊은 나이에 발병하고, 치료를 받지 않고 방치할 시 침범된 뼈가 손상돼 일상 생활에 지장을 주는 기능 장애가 발생할 수 있기에 적극적인 약물 치료가 필요하다 ”며, “이번 린버크의 강직척추염, 건선관절염 적응증 추가로 기존 치료 요법에 적절히 반응하지 않던 환자들이 삶의 질을 회복하고, 업무 생산성을 향상시키는 등 활발한 사회활동을 영위할 수 있을 것으로 기대한다”고 말했다.

한편, 린버크는 한국에서 2020년 6월 4일 하나 이상의 항류마티스제제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가 받았으며2, 2020년 11월 1일부로 동 적응증으로 건강보험 급여 적용을 받고 있다.12


아토피피부염에 대하여 
아토피피부염은 재발을 거듭하는 만성 염증성 질환으로 심한 가려움증과 긁힘으로 피부가 갈라지거나 비늘, 진물 등의 증상이 나타나는 질환이다.7,8 성인 아토피피부염 환자 중 20~46%가 중등증에서 중증 상태인 것으로 보고되고 있다.15 질환으로 인한 다양한 증상은 환자의 신체적, 정신적 그리고 경제적 부담을 야기한다.15,16


강직척추염 및 건선관절염에 대하여
강직척추염 및 건선관절염은 심각한 통증, 운동성 제한 및 구조적 손상으로 환자를 쇠약하게 하는 질환이다.17-19 치료옵션의 발전에도 불구하고 상당수의 강직척추염 및 건설관절염 환자들이 아직 치료 목표 달성에 어려움을 겪고 있다.18,19 강직척추염은 주로 척추에 영향을 미치는 만성 염증성 근골격계 질환으로 통증, 운동성 제한 및 구조적 손상으로 환자를 쇠약하게 만드는 증상이 나타난다.9건선관절염은 피부와 관절을 포함한 여러 신체 부위에서 특징적인 징후가 나타나는 이종 및 전신성 염증성 질환이다.11 건선관절염 발병 시 환자의 면역체계는 건선, 통증, 피로, 관절 경직을 동반한 피부 병변 관련 염증을 유발한다.10,11 


린버크(유파다시티닙)에 대하여
다양한 자가면역질환을 대상으로 임상연구가 진행 중인 린버크는 애브비가 발견 및 개발한 선택적, 가역적 JAK(Janus Kinase) 억제제다.2,3,20 인간 세포 분석에서 린버크는 JAK2 쌍을 통해 신호를 보내는 사이토카인 수용체보다 기능적 선택성을 보이는 JAK1 또는 JAK1/3에 의한 신호를 우선적으로 억제하는 기전을 가지고 있다.3 린버크는 2020년 6월 4일 우리나라 식품의약품안전처로부터 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증 내지 중증 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가 받았으며,2 지난 11월 1일부로 건강 보험 급여를 적용 받고 있다.12 

린버크는 2019년 8월, 미국 식품의약국(FDA)로부터 중등증 내지 중증 성인 활동성 류마티스관절염 치료제로 허가 받았으며,21 유럽연합 집행위원회(EC)는 린버크를 성인(15mg 및 30mg) 및 소아청소년(15mg) 대상으로 중등증에서 중증 활동성 류마티스관절염 치료제 및 아토피피부염 치료제, 성인 활동성 건선관절염 치료제, 성인 활동성 강직척추염 치료제로 허가 승인했다.3 린버크15mg 용량은 EC에서 중등증 내지 중증 성인 활동성 류마티스관절염 치료제, 성인 활동성 건선관절염 치료제, 성인 활동성 강직척추염 치료제로 허가받았다.3현재 린버크에 대해 류마티스관절염, 아토피피부염, 축형 척추관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 거대세포동맥염, 타카야수동맥염에 대한 임상시험이 진행되고 있다.20,22-27

주요 안전성 정보
린버크 주요 안전성 정보는 린버크 제품 설명서에서 확인할 수 있다. 


애브비에 대하여
애브비의 사명은 현재의 심각한 건강문제를 해결하고 미래에 발생할 의료분야의 도전을 이겨낼 혁신적인 의약품을 발견하고 제공하는 것이다. 당사는 면역학, 종양학, 신경과학, 안과학, 바이러스학, 여성건강, 소화기내과의 중점 치료분야와 서비스를 통해 사람들의 삶에 주목할 만한 변화를 만들기 위해 노력한다. 당사에 대한 자세한 내용은 www.abbvie.com을 방문하거나, 트위터, 페이스북, 인스타그램, 유튜브, 링크드인의 애브비 계정에서 확인할 수 있다.

한국애브비(대표이사 강소영)는 서울 본사와 부산, 대구, 광주, 대전 등 전국에 걸쳐 제품을 공급하고 있으며, 상세 정보는 www.abbvie.co.kr에서 확인할 수 있다.


References
1 식품의약품안전처, 의약품통합정보시스템, 의약품상세정보, 린버크서방정15밀리그램(유파다시티닙반수화물) Available at: https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=202004222 [Accessed on October 05, 2021]
2 린버크서방정 15mg (유파다시티닙 반수화물) 제품설명서. 허가년월일: 2020년 6월 4일
3 RINVOQ [Summary of Product Characteristics]. AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG; August 2021. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rinvoq-epar-product-information_en.pdf. [Accessed on October 05, 2021]
4 Désirée van der Heijde, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394:2108-2117
5 McInnes I, et al. Efficacy and Safety of Upadacitinib Versus Placebo and Adalimumab in Patients With Active Psoriatic Arthritis and Inadequate Response to Non-Biologic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (SELECT-PsA-1): a Double-Blind, Randomized Controlled Phase 3 Trial. 2020 EULAR E-Congress; LB0001.
6 Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Annals of the Rheumatic Diseases. 2020.
7 Nutten S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann Nutr Metab 2015;66(suppl 1):8–16. doi: 10.1159/000370220.
8 Weidinger, S., et al. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers 4, 1(2018). doi: 10.1038/s41572-018-0001-z.
9 Creaky joints. Ankylosing Spondylitis. Available at: https://creakyjoints.org/education/ankylosing-spondylitis/ [Accessed on October 05, 2021]
10 Diseases & Conditions: Psoriatic Arthritis. 2019. American College of Rheumatology. Available at: https://www.rheumatology.org/I-Am-A/Patient-Caregiver/Diseases-Conditions/Psoriatic-Arthritis. [Accessed on October 05, 2021]
11 Duarte GV, et al. Psoriatic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012 Feb;26(1):147-56. doi: 10.1016/j.berh.2012.01.003.
12 보건복지부 고시 제2020-244호, 요양급여의 적용 기준 및 방법에 관한 세부사항 일부 개정. 시행년월일: 2020년 11월 01일
13 Eichenfield L.F., et al. Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 1. Diagnosis and assessment of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol. 2014;70(2):338-351. doi:10.1016/j.jaad.2013.10.010.
14 질병관리청 국가건강정보포털, 아토피피부염 Available at https://health.kdca.go.kr/healthinfo/biz/health/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfo/gnrlzHealthInfoView.do?cntnts_sn=5450 [Accessed on October 05, 2021]
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16 EFA. Atopic Eczema: Itching for Life Report. 2018. Available at: https://www.efanet.org/images/2018/EN_-_Itching_for_life_Quality_of_Life_and_costs_for_people_with_severe_atopic_eczema_in_Europe_.pdf. Accessed on June 1, 2021.
17 Schett G, et al. Structural damage in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: traditional views, novel insights gained from TNF blockade, and concepts for the future. Arthritis Res & Ther.2011; 13(Suppl1):s4(1-9)
18 Brown, M. and Bradbury, L. New approaches in ankylosing spondylitis. Med J Aust 2017; 206 (5): 192-194. doi: 10.5694/mja16.01111
19 Mahmood, F., et al. Current concepts and unmet needs in psoriatic arthritis. Clinical Rheumatology. 2018;37:297-305
20 Pipeline – Our Science. Abbvie. Available at: https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/upadacitinib.html  [Accessed on October 05, 2021]
21 RINVOQ™ (upadacitinib) [Package Insert]. North Chicago, Ill.: AbbVie Inc.
22 A Study to Compare Safety and Efficacy of Upadacitinib to Dupilumab in Adult Participants With Moderate to Severe Atopic Dermatitis (Heads Up). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03738397 [Accessed on October 05, 2021]
23 A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Upadacitinib in Adult Participants With Axial Spondyloarthritis (SELECT AXIS 2). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04169373 [Accessed on October 05, 2021]
24 A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of ABT-494 for the Induction of Symptomatic and Endoscopic Remission in Subjects With Moderately to Severely Active Crohn's Disease Who Have Inadequately Responded to or Are Intolerant to Immunomodulators or Anti-TNF Therapy. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02365649 [Accessed on October 05, 2021]
25 A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (U-ACCOMPLISH). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03653026 [Accessed on October 05, 2021]
26 A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Participants With Giant Cell Arteritis (SELECT-GCA). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725202 [Accessed on October 05, 2021]
27 A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Upadacitinib in Subjects With Takayasu Arteritis (TAK) (SELECT-TAK). ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161898 [Accessed on October 05, 2021]



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