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제약바이오

린파자정, 췌장암과 전립선암에서 국내 허가

PARP 저해제 최초

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gBRCA 변이 전이성 췌장암 및 BRCA 변이 전이성 거세저항성전립선암 치료에 적응증 승인1
난소암∙유방암 이어 4개 암종에서 효과∙안전성 확인한 린파자정1



한국아스트라제네카(대표이사 사장 김상표)는 최초의 PARP 저해제(poly ADP-ribose polymerase Inhibitor)인 자사의 ‘린파자정 (성분명 올라파립)’ 이 10월 6일 식품의약품안전처로부터 췌장암과 전립선암 적응증을 승인1받았다고 밝혔다.

이로써 린파자정은 ▲1차 백금 기반 항암화학요법을 최소 16주간 받은 후 진행하지 않은 gBRCA 변이 전이성 췌장암 성인 환자의 유지 요법 ▲이전에 새로운 호르몬 치료제 치료 후 질병이 진행한 경험이 있는 BRCA 변이 전이성 거세저항성전립선암 성인 환자의 치료에 사용이 가능해졌다1.

이번 췌장암, 전립선암 승인은 각각 POLO (Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer)3와 PROfound (Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer)4 임상 3상 연구를 근거로 이뤄졌다. 생식세포 BRCA(gBRCA)변이 췌장암 환자에서 린파자정 유지요법의 효능을 평가한 POLO 3상 연구에서 린파자정 투여군의 무진행 생존기간(PFS) 중간값은 7.4개월로 위약(3.8개월) 대비 2배 가까이 개선된 결과를 보였다(HR=0.53, p=0.004).

전립선암 승인은 상동재조합복구유전자(HRR) 변이 전이성 거세저항성전립선암 환자를 대상으로 한 PROfound 3상 연구에서 BRCA1/2 변이 환자의 하위 분석 결과를 기반으로 진행됐다. 해당 연구에서 린파자정은 대상 환자 중 BRCA1/2 변이를 가진 환자에서 질병 진행 및 사망 위험을 78% 감소시켰으며(HR=0.22, nominal p<0.0001), 방사선학적 무진행 생존기간(rPFS) 중간값은 9.8개월로 3.0개월의 엔잘루타미드∙아비라테론보다 개선된 결과를 나타냈다. 또 엔잘루타미드∙아비라테론군의 전체 생존기간(OS) 중간값은 14.4개월인 반면 린파자정 투여군은 20.1개월을 기록하며 사망 위험을 37% 낮췄다(HR=0.63, CI 0.42-0.95)5.

한국아스트라제네카 항암제 사업부 명진 전무는 “린파자정은 PARP 저해제 최초로 췌장암과 전립선암 두 가지 암종에서 적응증 확대를 이뤄내며 미충적 수요가 높았던 두 암종에서 임상적 유용성을 보여주었다. 특히 전이성 췌장암과 전이성 거세저항성전립선암은 그간 치료 옵션이 제한적이었다는 점에서 이번 적응증 승인은 더욱 의미가 깊다”고 전하며, “앞으로도 린파자는 정밀의료의 가치에 기반한 치료 영역 확장을 통해 더 많은 환자들이 삶의 질 개선을 이룰 수 있도록 최선을 다할 것” 이라고 밝혔다.

린파자는 캡슐로써 2015년, PARP저해제 중 최초로 국내 승인을 받았으며, 린파자정은 난소암 단독요법으로서 ▲1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지 요법 ▲2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함)성인 환자의 단독 유지 요법 ▲1차 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 상동재조합결핍(HRD) 양성인 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 병용 유지 요법에 적응증을 갖고 있다1. 또한 오랜 기간 미충족 수요였던 삼중음성 유방암에서 치료 효과를 보이며, ▲이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료 적응증을 승인 받은 바 있다1.

POLO 임상 연구는 무작위, 이중맹검, 위약대조, 3상 임상으로, 16주 이상 1차 백금 기반 화학요법을 진행한 gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자 154명을 대상으로 이루어졌다3. 린파자군과 위약군은 3:2 비율로 무작위 배정 되었으며, 린파자군은 린파자정 300mg을 1일 2회 복용했다3.

PROfound 임상 연구는 무작위, 오픈라벨, 3상 임상으로, HRR 변이가 있고 이전에 엔잘루타미드 또는 아비라테론 치료 후 진행된 전이성 거세저항성 전립선암 남성 환자를 대상으로 이루어졌다4. 연구는 BRCA1/2 또는 ATM 변이가 있는 환자 245명은 코호트A, 이외 다른 12가지 유전자 변이가 있는 환자 142명은 코호트B로 나누어 진행되었다4. 린파자군은 린파자정 300mg을 1일 2회 복용했으며, 대조군은 1일 2회 프레드니손 5mg과 더불어 1일 1회 엔잘루타미드 160mg 혹은 아비라테론 1000mg을 복용했다4.



린파자(Lynparza, 성분명: 올라파립)

린파자는 최초의 PARP 저해제 (poly ADP-ribose polymerase Inhibitor)2이자 BRCA1/2변이 등과 같이 상동 재조합 복구(HRR, homologous recombination repair)의 결함을 내포한 세포의 DNA 손상 반응(DDR, DNA Damage response)을 차단하는 표적 항암제이다. PARP 저해제인 린파자는 PARP를 억제하여 암세포의 DNA 단일가닥 절단, 복제 지연, DNA 이중가닥 절단을 유도해 암세포의 사멸을 이끈다.

국내에서는 린파자캡슐이 ▲백금 기반 화학요법에 반응한 백금민감성 재발성 BRCA 변이 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함)의 2차 유지요법에, 린파자정이 ▲백금 기반 화학요법에 반응한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암의 1차 유지요법 ▲BRCA변이 여부 무관 백금 기반 화학요법에 반응한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함)의 2차 유지요법 ▲이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2 음성 전이성 유방암 치료에 허가를 받은 바 있다. 올라파립은 그 외 여러 국가에서 난소암, 유방암, 췌장암, 전립선암 등 다양한 암종에 대해 연구가 진행되고 있다.

아스트라제네카와 MSD가 공동으로 개발하고 상용화한 린파자는 전세계 30,000명 이상의 환자 치료에 사용되었다. 린파자는 PARP 저해제 중 광범위하며 진보된 임상 개발 프로그램을 보유하고 있다. 아스트라제네카와 MSD는 이러한 임상을 통해 다수 암종에 대한 단일 및 병용요법으로서 PARP 의존성 종양에 대한 린파자의 효과를 이해하기 위해 공동 연구를 지속하고 있다. 린파자는 암세포의 DNA 손상 반응 매커니즘을 표적으로 하는 아스트라제네카의 잠재 신약 포트폴리오의 기반이다. 


References
1 린파자정 허가사항, 식품의약품안전처, 2021 available at <https://nedrug.mfds.go.kr/> accessed on Oct 1st, 2021 
2  GADDUCCI, Angiolo, et al. Current strategies for the targeted treatment of high-grade serous epithelial ovarian cancer and relevance of BRCA mutational status. Journal of ovarian research, 2019, 12.1: 9.
3  GOLAN, Talia, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. New England Journal of Medicine, 2019, 381.4: 317-327.
4 DE BONO, Johann, et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer. New England Journal of Medicine, 2020, 382.22: 2091-2102.
5 De Bono JS, Matsubara N, Penel N, et al. Exploratory gene-by-gene analysis of olaparib in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): PROfound. J Clin Oncol 39, 2021 (suppl 6; abstr 126). doi: 10.1200/JCO.2021.39.6_suppl.126 available at <https://meetinglibrary.asco.org/record/195168/abstract> accessed on Sep 16.
6 린파자캡슐 허가사항, 식품의약품안전처, 2021   2021 available at <https://nedrug.mfds.go.kr/> accessed on Oct 1st, 2021
7 HUDIS, Clifford A.; GIANNI, Luca. Triple‐negative breast cancer: an unmet medical need. The oncologist, 2011, 16: 1-11.
8   ROBSON, Mark, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. New England Journal of Medicine, 2017, 377.6: 523-533.



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