암젠 코리아는 식품의약품안전처로부터 키프롤리스^®(Kyprolis 성분명: 카필조밉)가 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료에 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법으로 승인 받았다고 밝혔다. 

이번 승인을 통해, 기존의 치료법으로 치료를 받았음에도 불구하고 질병이 진행된 한국의 다발성 골수종 환자들에게 새로운 치료 대안이 될 수 있을 것으로 기대되고 있다. 

키프롤리스는 프로테아좀 억제제로, 프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. 키프롤리스는 세포 내 단백질이 과도한 축적을 유도하는 프로테아좀을 억제하며, 일부 세포, 특히 암세포에 대해 세포 사멸을 유발하는데, 이는 이들 세포에 비정상적인 단백질이 다량 함유될 가능성이 높기 때문이다.

암젠 코리아 노상경 대표는 “프로테아좀 억제제인 키프롤리스의 승인을 통해 치료가 어려운 난치성∙재발성 다발성 골수종 환자들이 새롭고 중요한 치료제를 선택할 수 있게 되었다”며, “이번 사용 승인으로 최적의 치료 대안을 제시하게 되어 기쁘게 생각하며, 앞으로도 암젠 코리아는 심각한 질환으로 고통 받고 있는 환자들에게 혁신적인 의약품을 공급하기 위해 최선을 다할 것이다”고 말했다.  

다발성 골수종은 난치성 혈액암으로, 병세의 개선과 재발이 반복되는 패턴이 특징이다.¹ 다발성 골수종은 질환의 진행이 매우 빠른 희귀질환으로 전체 암 질환 중 약 1%를 차지한다.^2-4 국내에서 매년 다발성 골수종으로 진단 받는 환자는 약 1,000명, 사망하는 환자는 약 700명에 이르는 것으로 추산되고 있으며, 전체 환자 수는 4,000–5,000명에 달한다.⁵

이번 키프롤리스 사용승인은 제 3상 임상 연구인ASPIRE(CArfilzomib, Lenalidomide, and DexamethSone versus Lenalidomide and Dexamethasone for the treatment of PatIents with Relapsed Multiple MyEloma)의 결과가 바탕이 되었다. 

임상 결과, 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군(이하 KRd 요법)은 레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군(이하 Rd 요법) 보다 질환의 진행이나 사망의 위험을 31% 감소시켰으며, 무진행생존기간(PFS)을 8.7개월 연장시켰다(median, 26.3months vs 17.6months; HR: 0.69; 95% CI: 0.57 to 0.83; P=0.0001). 이는 현재 치료 요법 중 이식을 제외하고 가장 긴 무진행생존기간을 보여주는 요법으로 평가된다. 키프롤리스군에서 나타난 가장 흔한 이상반응은 폐렴(1%), 심근경색(0.8%), 상기도 감염(0.8%) 등 이었으며, 이로 인한 치료 중단율은 KRd 요법의 경우 15.3%, Rd 요법의 경우 17.7%로 각각 조사되었다. 

한편 키프롤리스는 미FDA로부터 2012년 7월 단독요법으로 승인을 받았으며, 2015년 7월 레날리도마이드와 덱사메타손과의 병용제제로 적응증을 추가 승인받았다. 2015년 11월 유럽연합집행위원회(European commission)는 키프롤리스 시판을 승인했으며, 이에 따라 EU 회원국 28개국에서 통일된 라벨(unified labeling)을 통해 마케팅 활동이 가능해졌다. 유럽경제지역(EEA, European Economic Area) 회원국인 노르웨이, 아이슬란드, 리히텐슈타인은 EC에 승인에 상응하는 결정을 내릴 것으로 예상된다. 현재 키프롤리스는 스위스, 아르헨티나, 이스라엘, 쿠웨이트, 멕시코, 태국, 콜롬비아에서 승인을 획득한 바 있다. 

[참고 1] ASPIRE 임상 시험

대규모 글로벌 임상 3상 연구인ASPIRE(CArfilzomib, Lenalidomide, and DexamethSone versus Lenalidomide and Dexamethasone for the treatment of Patients with Relapsed Multiple MyEloma)는 이전에 1~3개의 요법으로 치료 받은 경험이 있는 재발성 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손(이하 KRd 요법)과 레날리도마이드+덱사메타손(이하 Rd 요법)을 비교 평가했다. 

1차 평가 변수: 무진행 생존기간(PFS) 이었다. 2차 평가 변수: 전반적 생존기간(OS, Overall Survival), 치료 전체 반응률(ORR, Overall Response Rate), 반응지속기간(DOR, Duration of Response), 삶의 질(HR-QoL, Health-Related Quality of Life), 안전성 등이 포함되었다. 환자들은 키프롤리스(1차 치료주기의 1,2번째 날에는  20 mg/m² 투여, 이후 내성을 보이는 경우 27 mg/m²까지 투여량 확대) 및 레날리도마이드(21일간 매일25 mg, 7일 중단)와 덱사메타손(4주의 치료주기 동안 매주 40 mg) 병용 투여군과 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 투여군으로 무작위 배정되었다. 키프롤리스 투여군의 경우, 1, 2, 8, 9, 15, 16일차에 정맥주사를 통해 키프롤리스를 10분간 투여 받았다. 13-18차 치료주기 8, 9일차에는 키프롤리스 투여를 생략했고 18차 주기 이후에는 투여하지 않았다. 임상 연구는  북미, 유럽, 이스라엘의 환자 792명을 대상으로 시행되었다.

임상 연구 결과, KRd 요법이 Rd요법에 비해 전반적 생존기간(OS)을 유의하게 연장시킨 것으로 나타났다(HR: 0.69; 95% CI: 0.57 to 0.83; P=0.0001). 각 환자군의 OS는 현재에도 지속적으로 모니터링 하고있다. 치료 전체 반응률(ORR)은 KRd 요법이 87.1%, Rd 요법이 66.7%였으며, 반응지속기간(DOR)은 KRd 요법의 중간값은28.6개월(95% CI, 24.9-31.3개월), Rd 요법의 중간값은21.2개월(95% CI, 16.7-25.8개월)로 나타났다. 치료 효과의 지표라 할 수 있는 완전 관해(CR, Complete Response) 혹은 그 이상의 치료 반응(엄중 완전관해 혹은CR/ sCR, stringent complete response)의 경우, KRd 요법 및 Rd 요법의 비율은 각각 32%와 9%로 조사되었다. 

마지막 투여 후 30일 이내 이상반응으로 인한 사망율은 KRd 요법 및 Rd 요법에서 유사하게 나타났다. 가장 일반적인 사망원인은 심장질환(3% vs 2%), 감염(2% vs 3%), 신장질환(0% vs 1% 미만), 기타(2% vs 3%) 순으로 나타났다. 심각한 이상반응(SAE, serious adverse effect) 발생율은 KRd 요법이 60%, Rd 요법이 54%였다. 

일반적인 SAE는 폐렴(14% vs 11%), 상기도 감염(4% vs 2%), 발열(4% vs 2%), 폐색전증(3% vs 2%)이었으며,  이로 인한 치료 중단율은 KRd 요법이 15.3%, Rd 요법이 17.7%였다. 이상 반응으로 인한 키프롤리스 투여 중단율은 12%로 나타났으며, 일반적인 이상반응은 폐렴(1%), 심근경색(0.8%), 상기도 감염(0.8%)이었다. 

ASPIRE 임상 연구는 ASH(American Society of Hematology: 미국혈액종양학회) 제 56차 연차총회에서 발표되었으며 2014년 12월 “The New England Journal of Medicine” 에 게재되었다.6

[참고 2] 키프롤리스^®(카필조밉)

프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. ⁷ 키프롤리스는 세포 내 단백질이 과도한 축적을 유도하는 프로테아좀을 억제하며, 일부 세포, 특히 암세포에 대해 세포 사멸을 유발하는데, 이들 세포는 비정상적인 단백질이 다량 함유될 가능성이 높다.8 또한 키프롤리스는 프로테아좀과 비가역적으로 결합해 표적에만 표과적으로 작용하고 억제 효과가 지속되는 것을 입증했다.⁹

키프롤리스는 U.S. FDA로부터 기존에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발한 다발성 골수종 환자들에 대해 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타손(dexamethasone)과의 병용 제제로 사용 승인을 받았다. 또한 U.S. FDA의 신속승인 프로그램에 따라, 보르테조밉과 면역조절제제 등 최소 2회 이상의 치료 요법 이후 혹은 마지막 치료가 완료된 이후 60일 내 질환이 진전된 다발성 골수종 환자의 단독 요법으로 적응증을 승인받았다. 승인은 반응률(RR, Response Rate)을 바탕으로 했으며, 생존률 혹은 증상 개선과 같은 임상적 효능은 아직 입증된 바 없다. 

키프롤리스는 EU, 아르헨티나, 이스라엘, 쿠웨이트, 멕시코, 태국, 콜롬비아에서 시판 승인을 받았으며, 현재 전세계 보건당국을 대상으로 키프롤리스에 대한 추가적인 승인신청이 제출되었거나 심사 중에 있다. 

참고문헌

1.Jakubowiak A. Management Strategies for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Current Clinical Perspectives. Seminars in Hematology. 2012; 49(3)(1),S16-S32.

2.GLOBCAN 2012, Global Prevalence and Incidence, available at http://globocan.iarc.fr/old/summary_table_pop_prev.asp?selection=224900&title=World&sex=0&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute%C2%A0, accessed on March 9, 2015.

3.American Cancer Society. Multiple myeloma. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Accessed on: October 30, 2015.

4.Palumbo A and Anderson K, Multiple myeloma, N Engl J Med,2011;364:1046–60 

5.Int J Hematol (2010) 92:52–57

6.Stewart KA, Rajkumar VS, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372:142-152.

7.Moreau P, Richardson PG, Cavo M, et al. Proteasome Inhibitors in Multiple Myeloma: 10 Years Later. Blood. 2012; 120(5):947-959.

8.Kyprolis® [package insert]. Thousand Oaks, CA: Amgen; 2015.

9.Kortuem KM and Stewart AK. Carfilzomib. Blood. 2012; 121(6):893-897.