순천향대학교 부천병원-연세대학교 세브란스병원-KAIST 의과학대학원 공동연구팀이 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 없는 난소암 환자 중 종양 내 면역세포의 ‘PD-1’의 발현이 높은 환자를 대상으로 ‘항 PD-1 면역 치료’를 시행하면 치료 효과가 높아진다는 연구 결과를 발표했다.

난소암은 국내에서 가장 높은 사망률을 보이는 여성 암이다. 세계적으로 40% 미만의 5년 생존율을 보이고 있고, 환자 대부분은 진단 후 2년 이내에 재발을 경험한다. 반복적으로 재발하면 치료에 내성이 생기므로, 재발 예방이 난소암 치료의 주요 과제다.

최근에는 난소암의 주요 원인 중 하나인 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’를 가진 환자를 대상으로 ‘중합효소(PARP) 억제제’를 사용한 표적 항암치료가 생존율 향상에 기여하고 있다. 그러나 난소암 환자의 50% 이상을 차지하는 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이가 없는 환자’의 생존율 향상에 효과적인 표적 항암 치료법은 아직 정립되지 않아, 이에 대한 연구가 세계적으로 활발하게 진행되고 있다.

이에 순천향대 부천병원 산부인과 박준식‧김정철 교수 공동연구팀(연세대학교 세브란스병원 산부인과 이정윤, KAIST 의과학대학원 박수형 교수)은 ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’ 여부에 따른 종양 면역 미세환경의 특성과 면역 항암제에 대한 반응을 비교, 분석하는 연구를 수행했다.

공동연구팀은 2018년 4월부터 2022년 3월 새로 진단된 난소암 환자 117명의 종양 조직과 임상 정보를 수집하고, 종양 미세환경에서 암 조직을 공격하는 면역세포인 ‘종양 침윤 림프구’를 분리했다. 분리된 종양 침윤 림프구의 면역 표현형과 면역관문수용체 ‘PD-1’를 억제하는 ‘항 PD-1 면역치료’에 대한 반응성을 측정 및 분석하고, ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’ 여부에 따른 종양 면역 미세환경 특성을 확인했다.

그 결과, ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 있는 난소암 환자의 재발 위험도가 유전자 변이가 없는 난소암 환자보다 약 70% 낮은 것으로 나타났으며, 유전자 변이가 있는 난소암의 종양 침윤 림프구 ‘CD8 T 세포’가 유전자 변이가 없는 난소암에 비해 심한 면역 탈진된 특성을 보였다.

또, 실험을 통해 면역항암제 ‘PD-1 억제제’에 대한 종양 침윤 림프구의 반응성을 측정해 본 결과, ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 없는 난소암 환자의 종양 침윤 림프구 ‘CD8 T 세포’의 면역항암제에 의한 회복력이 유전자 변이가 있는 환자보다 더 높았다. 나아가 유전자 변이가 없는 난소암 환자 중에서도 ‘PD-1 고발현군’이 ‘항 PD-1 면역 치료’에 의한 면역세포 회복력이 더 높다는 사실을 확인했다.

연구팀은 본 연구에 참여한 난소암 환자 117명의 생존 정보를 토대로 무진행 생존 기간을 비교해 본 결과, ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제 치료 시 재발 위험도가 면역항암제 치료를 받지 않은 환자보다 약 60% 낮음을 확인하여, ‘BRCA 1/2 유전자 돌연변이’가 없는 난소암 환자들에게 면역항암제 ‘PD-1 억제제’ 치료의 가능성을 제시했다.

박준식 교수는 “이번 연구를 통해 ‘BRCA1/2 유전자 돌연변이’ 여부에 따라 면역항암제가 종양 내 림프구의 기능에 미치는 영향이 다르다는 사실을 확인했다. ‘BRCA1/2 유전자 돌연변이’가 없는 환자 중 ‘PD-1’의 발현이 높은 종양 침윤 CD8 T 림프구가 많은 환자를 선별하면 면역항암제 ‘PD-1 억제제’가 효과적인 치료 전략이 될 수 있을 것”이라고 말했다.

이어 “향후 난소암 환자의 생존율 향상을 위해 다양한 조건의 난소암 환자에 대한 맞춤형 치료 전략을 정립하기 위한 연구를 추가로 수행할 예정”이라고 말했다.

한편, 본 연구 결과는 ‘Unique immune characteristics and differential anti-PD-1-mediated reinvigoration potential of CD8+ TILs based on BRCA1/2 mutation status in epithelial ovarian cancers’라는 제목으로 미국 면역항암학회 국제학술지 JITC(Journal for ImmunoTherapy of Cancer, IF: 10.3) 최근 호에 게재됐다.

▶(좌측부터) 순천향대 부천병원 산부인과 박준식‧김정철, 연세대학교 세브란스병원 산부인과 이정윤‧KAIST 의과학대학원 박수형 교수

▶난소암 환자의 ‘BRCA1/2 유전자 돌연변이 여부’ 및 ‘PD-1 발현 수준’에 따른 면역 세포의 반응 차이 비교표