연 구 결 과 개 요

1. 연구배경

일반적으로 면역억제제는 크론병이나 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 루프스와 같은 류마티스 질환, 장기이식 후 면역억제, 특발성 혈소판 감소증 등의 혈액질환 등 다양한 면역 관련 질환에서 핵심 치료제로 사용된다.

면역억제제를 사용하면 가장 흔한 부작용으로 면역력이 너무 떨어지는 백혈구 감소증이 나타나는데, 패혈증 등의 심각한 감염이 발생되고 때로는 사망까지 이르게 되는 무서운 부작용이다.

같은 면역억제제를 쓰더라도 서양인에서는 5% 이내에서만 백혈구감소증이 나타나지만, 국내에서는 그보다 훨씬 많은 30 ~ 40% 의 환자에서 백혈구 감소증이 나타나 면역억제제 치료에 어려움이 많았다.

기존에는 면역억제제 사용 시 나타나는 백혈구 감소가 ‘TPMT 유전자’ 변이로 인한 것이라고 알려져 있었지만 백혈구 감소 부작용이 훨씬 많은 국내를 비롯한 아시아권에서는 TPMT 유전자 변이가 서양인보다도 적어 많은 연구자들이 의구심을 갖고 있었다.

2. 연구내용

전체 978명의 환자 중 NUDT15 유전자 한 쌍 모두 변이가 있는 환자는 1.4%에 해당했으며 한 쌍 중 1개에만 변이가 있는 경우는 18%, 변이가 없는 경우는 80.6%로 나타났다.

NUDT15 유전자 1쌍 모두 변이를 가지고 있는 환자의 경우 100% 백혈구 감소증이 나타났고, 유전자 변이를 한 쌍 중 1개만 갖고 있는 경우에는 75.6%, 변이가 없는 경우에는 25.3%만이 백혈구 감소가 나타났다.

특히 면역억제제 사용 8주 이내의 백혈구 감소증은 한 쌍 모두 변이에서는 100%, 한 쌍 중 1개만 변이인 경우에서는 25.6%, 변이가 없는 경우에는 0.9%에서만 나타나 유전자 변이 여부에 따라서 극명한 차이를 보이는 것으로 나타났다. 

뿐만 아니라 한 쌍 모두 변이에서는 매우 심한 백혈구 감소와 전신 탈모 등의 증상이 100% 모두에서 발생되었고, 한 쌍 중 1개만 변이인 경우나 유전자 변이가 없는 환자들에서는 각각 5.7%와 0.5%에서만 심각한 증상이 나타났다.

이번 연구는 미국 시다스 사이나이 병원과 공동으로 이루어졌는데, 서양인에서도 NUDT15 유전자 변이가 있는 환자들의 경우 양 교수팀의 연구와 같은 결과가 나와 NUDT15 유전자 변이가 여러 인종에 걸쳐 면억억제제가 일으키는 백혈구 감소증의 원인 유전자라는 것이 확실하게 입증되었다.

3. 기대효과

보통 국내에서는 환자들에게 면역억제제를 사용할 때 서양에서 사용하는 용량보다 훨씬 낮은 용량을 처방해 환자들의 백혈구 감소증의 상태를 살펴가면서 치료 용량을 늘리거나 백혈구 감소증이 심하면 더 이상 면역억제제를 사용하지 못했다.

하지만 이번 연구 결과를 통해 면역억제제를 사용하기 전 환자들의 혈액검사를 통해 유전자를 분석해보고 NUDT15 유전자 변이가 없을 때는 처음부터 적정용량의 면역억제제를 사용해 충분한 치료효과를 보고 한 쌍 모두 변이가 있을 때는 심각한 부작용을 초래하기 때문에 처음부터 면역억제제를 사용하지 않고 다른 약물치료를 시도하는 방향으로 치료효과를 기대할 수 있게 되었다.

Nature Genetics press release 원문

An association between the gene NUDT15 and the risk of developing leukopenia — low white blood cell count — in individuals with Crohn’s disease, following treatment with a common class of immunosuppressants, is reported in a paper published this week in Nature Genetics. The findings may help doctors identify patients who are a high risk for this adverse reaction.

Thiopurine-induced leukopenia is a side effect of treatment with thiopurine drugs, which are commonly used in patients with diseases such as cancer or inflammatory bowel disease. The incidence of this reaction in individuals with Crohn’s disease is much higher in those of Asian descent (over 30%), in comparison to those of European descent (approximately 5%).

Kyuyoung Song and colleagues analysed genetic data from 978 Korean individuals with Crohn’s disease, a subset of which had experienced thiopurine-induced leukopenia. They found a strong association between leukopenia and a genetic variant in NUDT15, which encodes an enzyme that can degrade certain types of DNA building blocks that have been damaged by oxidation. The variant of NUDT15 associated with the risk of leukopenia is common in the Asian population, occurring in up to 13% of individuals.