"senolytics(노쇠 용해)"라는 새로운 물질, ‘Aging Cell’ 온라인판에 발표
미국 스크립스 연구소, 마요 클리닉이 주축이 된 연구팀이 노화와 관련된 증상을 경감시키고, 심장 기능을 개선시키며, 건강한 수명을 연장시키는 등 노화 경로를 현저히 늦추는 새로운 계열의 약물을 효과를 동물 모델을 대상으로 확인했다고 한다.
연구팀은 이 새로운 계열의 물질들에 대하여 "senolytics(노쇠 용해)"라는 새로운 용어를 붙였다고 한다. 이번 연구 결과는 ‘Aging Cell’ 온라인판에 발표되었다.
연구를 주도한 스크립스 연구소의 Paul Robbins 교수는 “이번 연구는 노화 관련 질병 및 이상 증상을 치료하거나 건강한 삶을 연장시키기 위한 안전한 치료제 개발의 거대한 첫 번째 단계로 보여진다. 기존에 이용되던 약물 목록에서 찾아낸 2종의 Senolytic 약물을 병용했을 때에는 효과가 더욱 뛰어났다”고 밝혔다.
공동연구 책임자인 마요 클리닉의 James Kirkland 교수는 “이들 초기 senolytic 약물에서도 노화와 관련된 여러 증상들을 경감시키는 효과를 입증했다. 결국 이들 계열의 물질들은 여러 노화 관련 만성 질환 및 기능 이상을 지연, 예방, 경감, 회복시켜주게 될 것”이라고 설명했다.
표적의 발굴
분열이 중단된 노쇠화 세포(senescent cells)는 노화와 함께 체내에 축적되게 되어서 노화 경로를 가속화시킨다. "healthspan"이라 불리는 질병이 없는 기간은 마우스들에서 이들 세포들의 사멸을 촉진시킨다고 한다. 때문에 과학자들은 노쇠화 세포를 표적으로 삼아서 사멸시키는 약물의 개발이 사람들이 노화 관련 질환에 대하여 엄청난 잠재력을 갖고 있을 것으로 기대하고 연구를 진행하고 있다.
그러나 과학자들은 한 가지 의문점에 직면하게 되었다. 그 의문점은 어떻게 다른 세포들에 피해를 주지 않으면서도 이들 노쇠화 세포만을 표적으로 삼아서 작용하게 만들 수 있는가 였다.
여기서 연구팀은 노쇠화 세포들이 스트레스나 손상에 의한 사멸에 저항성이 있다는 점이 단서가 될 수 있을 것으로 추측했다. 연구팀은 전사 분석 기술을 이용하여 노쇠화 세포를 분석해 본 결과 암세포와 유사하게 아폽토시스(apoptosis) 또는 세포 사멸 프로그램에 대한 저항성에 도움을 주는 ephrins, PI3Kδ, p21, BCL-xL, plasminogen activated inhibitor-2 등의 생존 촉진 네트워크(pro-survival networks) 유전자 발현이 증가하는 것을 확인했다. 이 결과는 유망 약물 후보 물질을 발굴하기 위한 핵심 요소를 제공하고 있다.
이들 요소를 이용하여 연구팀은 기존에 이용되고 있던 2종의 물질에서 효과를 확인했다고 한다. 이중 하나는 스프라이셀(Sprycel?)이라는 제품명의 표적 항암제인 다사티닙(dasatinb)이고 다른 하나는 건강 보조제의 성분으로 이용되는 항히스타민 및 항염증 효과가 있는 퀘르세틴(quercetin)이었다.
세포를 대상으로 실시된 시험에서 이들 물질들은 노쇠화 세포들의 사멸을 유도했다. 더하여 이들 물질들은 각각 차별되는 장점을 보유하고 있었다. 다사타닙은 노쇠화 지방 전구세포를 제거한 반면에 퀘르세틴은 사람의 노쇠화 상피세포와 노쇠화 마우스 골수 줄기세포에 더 효과적이었다. 이 2물질의 조합은 조합적으로 더욱 효과적이었다고 한다.
주목할만한 결과
다음으로 연구팀은 이들 약물들이 마우스의 건강과 노화에 어떻게 영향을 끼치는지를 조사했다.
연구팀의 Laura Niedernhofer 박사는 “동물 모델에서 이들 물질들은 심혈관 기능 및 운동 내구력을 향상시켰으며, 골다공증과 노쇠화는 감소시켰으며, healthspan도 연장되게 만들었다. 특히 주목할 점은 대부분이 약물이 1회 투여에서 그러한 효과를 냈다는 것”이라고 밝혔다.
이번 시험에 이용된 Ercc1-/Δ 마우스는 인위적으로 노화를 가속화시킨 모델이라고 한다.
또한 이들 마우스 모델에서 약물의 1회 투여 이후 5일간 심혈관 기능이 개선되었다고 한다. 약물을 병용하여 1회 투여했을 때에도 암 치료에 이용되는 방사선 요법으로 약해진 마우스의 운동 능력이 개선되는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 약물이 투여되고 적어도 7개월간 유지되었다고 한다. 노화를 가속화시킨 마우스들에서 이들 약물의 주기적인 투여도 healthspan을 연장시켰으며, 노화 관련 증상, 척수 퇴행, 골다공증도 지연되었다고 한다.
그러나 연구팀은 사람들에게 이들 약물을 이용하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다고 지적했다. 또한 이번 연구에서 이들 약물들의 장기간 이용에서 부작용 가능성이 확인되었다고 밝혔다. 하지만 연구팀은 세포의 노쇠화가 여러 질병 및 병태와 연관이 있는 만큼 이들 물질이나 연관 물질들을 다양한 분야에 적용할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 또한 부작용이 감소된 물질의 개발도 희망하고 있다고 한다.
Journal Reference: Yi Zhu, Tamara Tchkonia, Tamar Pirtskhalava, Adam Gower, Husheng Ding, Nino Giorgadze, Allyson K. Palmer, Yuji Ikeno, Gene Borden, Marc Lenburg, Steven P. O`Hara, Nicholas F. LaRusso, Jordan D. Miller, Carolyn M. Roos, Grace C. Verzosa, Nathan K. LeBrasseur, Jonathan D. Wren, Joshua N. Farr, Sundeep Khosla, Michael B. Stout, Sara J. McGowan, Heike Fuhrmann-Stroissnigg, Aditi U. Gurkar, Jing Zhao, Debora Colangelo, Akaitz Dorronsoro, Yuan Yuan Ling, Amira S. Barghouthy, Diana C. Navarro, Tokio Sano, Paul D. Robbins, Laura J. Niedernhofer, James L. Kirkland. The Achilles’ Heel of Senescent Cells: From Transcriptome to Senolytic Drugs. Aging Cell, 2015; DOI: 10.1111/acel.12344
