면역 회피는 종양 발달의 전제 조건이다. 면역 시스템을 회피하기 위해 종양들은 PD-1, CTLA-4, Tim-3 같은 면역 억제 수용체들의 발현으로 특징지어지는 T 세포 탈진과 점진적인 기능 손실 같은 서로 다른 기작들을 발전시킨다. PD-1과 CTLA-4를 목표로 한 치료법의 최근 발달은 발전된 전이성 암 환자들에서 장기간에 걸친 객관적인 반응을 유도하기 때문에 상당한 관심을 불러일으키고 있다. 그러나 PD-1 발현의 조절과 그에 따르는 T 세포 탈진 현상은 명확하지 않다. 종양에 의해 생산되는 신혈관 분자인 VEGF-A는 면역 억제적인 미세환경의 발달에서 핵심적인 역할을 한다. 파리대학-데카르테 (Université Paris-Descartes)의 메갈리 터메 (Magali Terme) 교수 연구팀은 종양 미세환경에서 생산된 VEGF-A가 CD8+ T 세포의 탈진과 연관된 PD-1 및 억제 체크포인트의 발현을 증가시키고 VEGF-A–VEGFR을 목표로 한 항-신혈관 약물에 의해 역전될 수 있음을 보고하고 있다. 이러한 면에서 억제 체크포인트의 면역 조절 항체와 항-신혈관 분자 약물의 혼용은 VEGF-A를 생산하는 종양에서 특히 잠재성있는 치료법이 될 수 있을 것으로 전망된다.
종양의 형성과 성장에 관여하는 주요한 과정들 중 하나는 면역 시스템에 대한 회피 기작들을 발달시키는 종양 세포들의 능력이다. 따라서 조절 T 세포 (regulatory T (Treg)나 MDSCs (myeloid-derived suppressor cells) 및 T 세포 탈진의 촉진과 같은 면역 억제적인 특징들을 유도하는 것은 면역 회피의 핵심적인 기작들이다. T 세포 탈진은 표현형적으로 PD-1(Program Cell Death-1)과 같은 억제 체크포인트로 불리는 억제 분자의 발현으로 특징지어지고 기능적으로는 T 세포들의 작용 기능들이 점차적으로 손실되는 기능장에 상태가 된다. PD-1–PD-L1 경로는 생쥐 모델에서 항종양 면역 반응들을 향상시킬 수 있다고 보고되어 왔다. 항-PD-1 항체를 전이성 흑색종 환자들에게 주사하면 환자들의 17~28%에서 지속적인 객관적인 반응들이 관찰되었다. 이러한 반응들은 CD8+ T 세포 침투의 증가와 연관되어 있다. 따라서 PD-1 경로를 차단하면 T 세포 탈진이 극복되고 효과적인 항종양 반응들이 복구될 수 있다.
만성 바이러스 감염이나 암에서 PD-1 의 발현은 유지된다. PD-1 발현과 종양 침투 T 세포들의 탈진에 관련된 기작들은 잘 이해되지 않고 있지만 항원의 지속성이 제안되어 왔다. 종양 미세환경에서 생산되는 인자들이 종양 세포들에서 PD-1 의 발현과 그에 따르는 탈진의 유도가 다음과 같은 이유에서 관련될 수 있다. 첫째, 종양 침투 CD8+ T 세포들과 비순환 CD8+ T 세포들만이 탈진된 표현형을 갖고 PD-1을 발현한다. 둘째, 백신 방법들이 종양 환자들에서 항원에 특정한 CD8+ T 세포들을 자극하지만 종양에서 저반응 상태에 머물게 된다. 종양 세포들에 의해 생산되는 면역억제적인 인자들 중 VEGF-A는 신혈관형성적인 특징들을 나타내지만 면역억제적인 미세환경의 유도에서 핵심적인 역할을 한다. 즉, 수지상세포 성숙의 억제, MDSC의 축적과 Treg 세포의 유도가 그 예들이다. 최근 연구팀은 VEGF-A 가 종양을 갖고 있는 생쥐와 전이성 대장 암 환자들에서 VEGFR2에 의존적인 방식으로 Treg 세포들의 증식을 직접적으로 유도할 수 있음을 보여주었다. 항신혈관형성적인 분자들과 VEGF-A–VEGFR 축을 목표로 하는 것은 종양을 갖고 있는 생쥐와 암 환자들에서 Treg 세포들과 MDSC 세포들을 감소시킬 가능성이 있다. VEGFR1, R2와 R3 (endothelial growth factor receptors 1, 2 와 3), PDGFR 알파와 베타 (platelet-derived growth factor receptors-alpha와 -beta), SCFR (stem cell factor receptor)과 Flt3 를 차단하는 서니티닙 (Sunitinib)은 다기능 타이로신 카이네이즈 길항제 (tyrosine kinase inhibitor, TKI)로서 종양 침투 T 세포들에서 PD-1 의 mRNA 수준을 감소시킨다. 그러나 이러한 다기능성 약물이 VEGF-A–VEGFR 축의 차단과 같은 직접적인 경로나 다른 신호전달 기작의 억제를 통해 효과를 발휘하는지는 명확하지 않다. 세포 배양을 통해 VEGF-A 가 PD-1 의 발현을 조절하고 그에 따르는 종양에서 T 세포의 탈진에 대한 VEGF-A 의 직접적인 역할이 규명되지 않았지만 VEGF-A 가 T 세포 기능들을 감소시키는 현상이 관찰되었다. 따라서 연구팀은 CD8+ T 세포들에서 PD-1 과 억제 수용체들의 발현에 대한 VEGF-A–VEGFR 차단제의 영향을 조사하고 종양 유도 T 세포의 탈진에 대한 VEGF-A 의 직접적인 역할을 규명해 냈다.
