“Clustering of CARMA1 through SH3–GUK domain interactions is required for its activation of NF-κB signalling”
일본 이화학연구소(RIKEN)와 가고시마대학의 공동연구진은 악성 임파종의 증식을 컨트롤하는 분자 ‘CARMA1’의 활성화를 위한 중요한 메커니즘을 발견하여, 그 메커니즘을 저해하는 것으로 임파구 증식을 방지할 수 있는 가능성을 발견하였다고 발표하였다. 우리 몸에는 과거의 침입한 바이러스와 세균 등의 이물질(항원)에 대한 저항성을 획득하는 메커니즘을 가지고 있다. 이 메커니즘을 획득면역이라고 부르며, 획득면역은 백혈구의 하나인 임파구가 이물질을 인식하여 활성화되는 것으로 만들어진다. 임파구는 항체를 분비하는 B세포와 이 움직임을 보조하거나 바이러스 감염세포를 살상하는 T세포로 나뉠 수 있으며, 양쪽 모두 항원 수용체 (B세포는 BCR, T세포는 TCR)라고 부르는 센서를 통해 이물질을 인식한다. 임파구가 이물질을 인식하면, 면역응답을 확대하기 위해 활발한 증식을 시작한다. 통상적으로 이물질의 배제가 완료되면 임파구의 증식도 정지되지만, 유전자의 변이로 증식의 메커니즘에 이상이 생기면, 증식이 멈추면서 임파종을 발증하는 원인이 된다고 알려져있다.
미만(瀰漫)성 대세포형 B세포 임파종(DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma)은 B세포가 암화한 임파종의 하나이다. DLBCL은 유전자형에 따라 ABC형과 GCB형으로 분류되며, ABC형의 DLBCL (ABC DLBCL)은 약이 잘 듣지 않는 악성 임파종이라고 알려져 있다. 지금까지의 연구에 따르면 ABC DLBCL에서는 B세포의 항원수용체 (BCR)에서 새포내로의 신호전달경로에 이상이 생겨, 암세포의 생존이나 증식을 촉진하는 NF-κB라는 분자가 과잉 활성화되어 발생한다고 한다. 2003년, 공동연구진은 B세포나 T세포의 CARMA1이라는 분자가 BCR이나 TCR의 자극에 대응한 NF-κB의 활성화에 필수적이라는 사실을 발견하였다. 그 후 미국의 연구자가 ‘많은 ABC DLBCL에서는 CARMA1 유전자의 변이가 존재하여, 이에 따라 만들어지는 변이 CARMA1 분자가 세포 내에서 이상 응집을 만들어내 NF-κB의 과잉 활성화를 일으키는 원인이 된다’는 연구를 발표하기도 하였다. 따라서 CARMA1의 응집을 잘 억제하는 것이 가능하다면 ABC DLBCL의 증식을 방지하여 임파종의 효과적인 치료가 가능할 것이라고 생각된다. 이에 공동연구그룹은 CARMA1의 응집과 NF-κB 활성화를 억제하고 있는 메커니즘을 해명하고자 하였다.
CARMA1은 몇 가지의 ‘도메인 (영역)’이라고 불리는 부분에 모여서 구성된 단백 분자이다. 공동연구그룹은 CARMA1 분자를 상세하게 조사한 결과 그 중 SH3도메인과 GUK도메인이라고 불리는 부분에 분자 내에 결합한다는 것을 확인하였다. 또한 이 두 가지 도메인 사이의 결합은 같은 분자 내 만이 아니라 다른 CARMA1분자와의 사이에서도 생긴다는 것을 확인하였다. ([그림 1]) 연구진은 이 결합이 임파구가 활성화되는 과정에서 일시적으로 세포막 상에서 관찰되는 작은 CARMA1의 응집체의 형성에 관여하는 것이 아닐까 하고 예상하였다. 이에 이 결합이 떨어지지 않도록 개량한 CARMA1분자(L815P CARMA1)가 발현하는 마우스를 제작하여, 이 임파구의 기능을 조사하였다. 그 결과, 이 마우스 유래의 임파구는 항원수용체의 자극에 따라 활성화될 때 CARMA1 응집체의 형성이 거의 완전하게 소실되어 ([그림 2]), NF-κB의 활성화에 따른 임파구의 증식도 거의 일어나지 않는다는 것을 확인하였다. ([그림 3]) ABC DLBCL에 보고된 이상 세포 내 응집체를 형성하는 CARMA1분자 (L251P CARMA1)는 확실한 응집을 일으키며, 이 L815P 변이를 보면 세포 내에서 응집 및 축적이 사라지고 과잉 NF-κB의 활성화도 억제된다는 것을 발견하였다. 이상의 결과에서 연구진은 임파구 항원 수용체를 통한 생리적 혹은 암화의 유도하는 병적인 CARMA1의 응집과 NF-κB의 활성화의 양방에서 SH3 도메인과 GUK도메인의 CARMA1 분자 내 및 분자 간의 결합이 중요하다는 것을 밝혀내면서, 그 결합을 저해하면 NF-κB의 활성화를 억제할 수 있을 것을 확인하였다.
ABC DLBCL은 현존하는 화학요법의 효과가 낮은 악성 임파종에게 있어 보다 효과적인 치료약의 개발이 기대된다. 이번 연구에서 ABC DLBCL의 증식과 존재를 결정하는 역할을 하는 NF-κB의 활성화가, SH3 도메인과 GUK 도메인의 결합을 통하여 CARMA1 응집체의 형성에 따라 제어된다는 것을 밝혀내었다. 이에 따라, 이 결과를 효율적으로 저해하는 약제를 개발할 수 있게 되면 ABC DLBCL의 효과적인 치료약이 될 것으로 기대된다.
본 연구는 Nature Communications에 “Clustering of CARMA1 through SH3–GUK domain interactions is required for its activation of NF-κB signalling”이라는 제목의 논문으로 게재되었다.
