알츠하이머병 (Alzheimer’s disease, AD)은 치매의 60% 이상을 차지하고 있다. 2010년 기준으로 일본에서만 약 439만 명이 심각한 치매환자이고, 경증 치매를 가진 사람을 포함하면 그 수가 약 819만 명이라고 알려져 있어, 치매는 오늘날 현대사회에 중요한 질병 중 하나가 되었다. 알츠하이머 병의 대책으로 가장 중요한 실제 유효한 치료약 및 예방약이 적기 때문에 치매 문제를 해결하기 위해서는 그 개발이 중요하다. 

알츠하이머 병에 걸리면 뇌내의 아밀로이드(Amyloids) β(Aβ)라고 불리는 펩티드가 오랜 기간 동안 서서히 축적되어 아밀로이드반(노인반)이라고 불리는 Aβ 응집체를 만들어낸다. Aβ는 치매상태가 나타내기 전부터 뇌에 축적되기 시작한다. 알츠하이머병의 발증에 대해 현재 가장 유력한 가설은 ‘아밀로이드 캐시케이드 가설’로 Aβ의 축적을 발증의 열쇠로 보고 최종적으로 신경세포의 죽음과 뇌의 위축으로 연결된다고 여겨진다. Aβ는 Aβ전구체 단백질(APP)이 2단층으로 절단되어 만들어진다고 알려져 있지만, 알츠하이머 병의 발증으로 이어지기까지 Aβ의 축적량이 얼마나 증가해야 하는지에 대해서는 상세하게 밝혀지지 않았다.

연구진은 당이 사슬상태로 연결된 당쇄라고 불리는 단백질의 수식에 착안하였다. 환자의 발증 과정에서 단백질상의 당쇄의 형태가 변화한다는 것을 목격하고, 당쇄의 변화에 따른 단백질 기능 변화가 환자의 발증 및 병의 진행에 깊은 관련이 있다는 것에 주목하였다. 공동연구그룹은 특히 뇌에 풍부하게 존재하는 바이섹트(bisect) 당쇄에 주목하였다. 바이섹트 당쇄는 최근 알츠하이머병 환자의 뇌에서 그 양이 증가하고 있다는 연구결과가 보고되었다. 이에 바이섹트(bisect) 당쇄가 알츠하이머 병 발증과 진행에 어떤 영향을 미치는지에 대해 조사하였다.

연구진은 마우스를 이용하여 바이섹트 당쇄의 역할을 조사하였다. 마우스에서는 자연에서 알츠하이머병이 발증하지는 않지만 유전자 조작을 통해 Aβ를 누적시키면 알츠하이머병과 비슷한 증상을 보인다. 이 AD 모델 마우스와, 바이섹트 당쇄를 만드는 효소 Gnt-III([그림 1])를 유전자조작으로 결손시킨 바이섹트 당쇄를 가지지 않은 AD 모델 마우스를 제작하였다. 

이 바이섹트 당쇄 결손 마우스의 뇌를 보면 통상 AD 모델마우스에 있는 아밀로이드반이 격감하고 있음을 확인할 수 있다. ([그림 2]) 또한 기억능력을 측정하는 실험에서도 통상의 AD 모델 마우스에서 볼 수 있는 기억능력의 저하가 거의 보이지 않는다는 것을 확인하였다. 이 결과로부터 바이섹트 당쇄를 결손시키면 Aβ가 축적되지 않아 그 결과 인지 및 기억능력의 저하를 막을 수 있다는 것을 확인하였다. 

다음으로 연구진은 바이섹트 당쇄 결손에 의해 왜 Aβ의 축적이 억제되는지 그 원인을 조사하였다. 그 결과 바이섹트 당쇄를 결손시키면 Aβ의 생산량이 감소한다는 사실을 확인하였다. Aβ는 APP라고 불리는 전구체 단백질이 2단계로 절단되면서 만들어지며, 그 2단계 절단에는 BACE1(β-secretase), γ-secretase의 두 가지 효소가 관여한다. ([그림 3]) 연구에 의하면 이 두가지 효소 중 BACE1 위에 바이섹트 당쇄가 존재하고 있으며, 이 바이섹트 당쇄가 없어지면 BACE1에 의해 APP의 절단이 일어나기 어렵다는 것을 확인하였다. 또한 상세하게 분석한 결과 바이섹트 당쇄를 결손시킨 BACE1의 세포 내 분포(국재)가 변화하여 APP와 떨어진 장소에 분포하고 있다는 것을 확인하였다. 이 결과로부터 바이섹트 당쇄를 결손시킨 마우스에서는 BACE1의 분포의 변화에 따라 Aβ의 생산량이 적어 Aβ가 축적되지 않는다는 것을 확인하였다.

또한 연구진은 알츠하이머병 환자에서 BACE1 상의 바이섹트 당쇄의 양이 증가한다는 것을 밝혀내었다. 이 결과로부터 알츠하이머병의 발증과정에서 바이섹트 당쇄에 수식한 BACE1이 증가하며, BACE1과 APP가 세포 내 같은 장소에 존재하게 되면서 Aβ의 생산도 증가하고, 이에 따라 알츠하이머 병이 진행된다는 것을 확인하였다.

현재 알츠하이머병에 유효한 치료법과 예방법은 많지 않으며, 여러 가지 약이 개발되고 있는 실정이다. 그 중에서도 Aβ 생산효소인 BACE1의 조해제는 유망한 치료약 후보로 기대되고 있으며, 실제 몇 가지 BACE1 조해제가 임상시험에 착수하였다. 하지만 BACE1의 조해제는 부작용이 염려된다. BACE1을 결손시킨 마우스를 보면 확실히 Aβ를 생산하지는 않지만, 대부분 생후 얼마 후 사망하고, 살아남는 마우스도 망막이나 근육, 수초에 이상을 보였다. BACE1은 APP이외에도 다양한 단백질을 절단하며, 그 절단이 생체에 있어 중요한 기능을 손상시키기 때문에 BACE1 결손마우스는 이러한 심각한 이상을 보인다.

한편, 바이섹더 당쇄를 결손시킨 마우스에서는 이러한 중대한 이상을 찾아볼 수 없다. 실제로 연구진은 APP이외의 단백질 BACE1에 의한 절단을 조사한 결과 바이섹터 당쇄 결손 마우스에서는 BACE1에 의한 Aβ의 생산을 막을 수 있으며, BACE1이 가지고 있는 다른 기능은 저해하지 않는다는 것을 확인하였다. 이에 따라 바이섹터 당쇄를 만드는 효소 GnT-III의 저해제는 BACE1 저해제보다도 부작용이 적은 치료약 후보가 될 것이다.

연구진은 현재 RIKEN 신약개발 및 의료기술기본 프로그램과 공동으로 GnT-III 저해제의 검색을 수행하고 있다. 이에 따라 향후 당쇄를 타깃으로 하는 새로운 알츠하이머 병의 치료약 후보가 개발될 것으로 기대된다.

본 연구결과는 다음의 논문에서 자세히 확인할 수 있다: Yasuhiko Kizuka et al., ”An aberrant sugar modification of BACE1 blocks its lysosomal targeting in Alzheimer’s disease", EMBO Molecular Medicine, doi:10.15252/emmm.201404438